Александр Тышковский: «Государственные регуляторы идут к тому, чтобы признать старение заболеванием»

На сегодня известно уже несколько десятков способов, в лабораторных условиях продлевающих жизнь лабораторным животным. Этого достигают путем определенных лекарственных препаратов, генетических изменений или изменения диеты (в частности, ограничения калорий). Но при этом до сих пор нет полного понимания общих молекулярных механизмов, которые контролируют продолжительность жизни. В исследовании, проведенном под руководством Вадима Гладышева (Медицинская школа Гарварда), в котором участвовали и специалисты из российских институтов, сделан подход к такому обобщению.

Авторы работы отслеживали изменения экспрессии генов у мышей, к которым применяли разные методы продления жизни. В эксперименте на молодых взрослых мышах они использовали восемь разных способов, в числе которых лекарственные препараты (акарбоза, 17-альфа-эстрадиол, рапамицин, протандим и др.), ограничение потребляемых калорий, ограничение в диете метионина, выключение определенных генов (GHRKO, Pit1 и др.). По ходу эксперимента у мышей исследовали транскриптом в клетках печени, оценивая, как меняется экспрессия тех или иных генов.

Затем авторы объединили свои результаты с данными уже опубликованных работ. Они провели метаанализ данных из 22 различных источников и изучили эффект 17 методов увеличения продолжительности жизни у мышей на экспрессию генов.

Фармакологические и генетические методы, а также диеты, приводящие к увеличению продолжительности жизни мышей, изменяли экспрессию десятков генов. Одни гены в результате увеличивали свою активность, другие снижали. И хотя в целом изменения транскриптома могли быть достаточно разнообразными, оказалось, что определенная группа генов сходным образом меняла свою активность в ответ на самые разные методы продления жизни. Более того, экспрессия некоторых генов была положительно или отрицательно связана с эффективностью того или иного воздействия. Иными словами, эти гены оказались биомаркерами увеличения продолжительности жизни. Клеточные процессы, в которые они были вовлечены, включали окислительное фосфорилирование, ответ на стресс, апоптоз, метаболизм глюкозы, иммунный ответ и др.

Были обнаружены и другие интересные феномены. Так при некоторых воздействиях (выключение тех или иных генов, ограничение калорий) по генетическому профилю сглаживались различия между самцами и самками мышей. На уровне экспрессии генов наблюдалась некая «феминизация» самцов мышей: воздействия усиливали активность генов, специфичных для самок, и снижали активность генов, специфичных для самцов. Это приводило к сглаживанию половых различий и на уровне метаболизма. Ученые пишут, что эффект феминизации сам по себе не объясняет феномен продления жизни, хотя у того и другого явления есть общие клеточные процессы.

Наконец, используя найденные биомаркеры продления жизни, ученым удалось обнаружить и совсем новые воздействия, которые к нему приводят. Например, оказалось, что гипоксия и нокаут гена Keap1 положительно связаны с продлением жизни на уровне экспрессии генов. Скрининг большой базы данных выявил новые химические соединения, перспективные для увеличения продолжительности жизни. Чтобы подтвердить их эффект, исследователи в течение месяца добавляли их в пищу мышам. Проанализировав экспрессию генов в печени по итогу эксперимента, ученые обнаружили, что лекарства действительно вызывают ожидаемые изменения. Авторы работы считают, что найденные ими биомаркеры могут значительно упростить и ускорить поиск новых методов продления жизни у мышей, а в перспективе — и у людей.

Первый автор статьи Александр Тышковский, сотрудник лаборатории Гладышева, а также МГУ и Сколковского института науки и технологий, ответил на вопросы корреспондента PCR.news.

Сначала общий вопрос: на сколько можно продлить жизнь мышей в эксперименте?

Самые эффективные воздействия продлевают жизнь мышам до 80%, но большинство воздействий — от 20 до 50%, то есть примерно в полтора раза.

Изменения экспрессии, которые вы наблюдали у мышей, касаются тех же генов, которые предположительно связаны с механизмами старения? Вероятно, они действуют на те же метаболические пути?

Есть пути, через которые можно запустить механизм продления жизни, а есть клеточные процессы, которые непосредственно осуществляют продление. Например, вы можете запустить механизм поднятия настроения, сходив в кино, съездив на море или просто выспавшись на выходных. Но как бы вы ни поступили, по-настоящему обеспечат вам хорошее настроение не эти спусковые крючки, а биохимические и физиологические процессы, которые в ответ начнут протекать в вашем мозге. Так вот, некоторые сигнальные пути, на которые можно воздействовать, чтобы продлить жизнь животным, известны. Но вся цепочка, все молекулярные процессы, которые обеспечивают этот эффект в организме, еще не ясны.

Обычно когда ученые находят мишень, которая запускает какой-то процесс, начинают смотреть, с чем она взаимодействует, искать другие мишени в ее окружении. Например, когда были найдены некоторые продлевающие жизнь воздействия, такие как рапамицин, стали изучать, с каким белком он связывается и какие другие молекулы вовлечены в этот процесс. Такой поиск, конечно, помогает найти другие спусковые крючки, запускающие механизм продления жизни, но результаты при такой стратегии будут ограничены тем сигнальным путем, внутри которого вы проводите этот поиск. Мы же поставили перед собой задачу найти общие закономерности, то есть определить те самые молекулярные процессы, которые непосредственно обеспечивают увеличение продолжительности жизни. Это позволит нам искать методы продления жизни вне зависимости от того, через какой спусковой крючок они запускают этот механизм.

Есть ли у вас гипотеза для объяснения эффекта феминизации, который вы наблюдали у мышей при некоторых продлевающих жизнь воздействиях?

Этот эффект был открыт не нами, а другими группами, и он был связан с низкокалорийной диетой и с генетическим подавлением синтеза гормона роста. У самцов карликовых мышей, которые живут дольше, наблюдается феминизация по некоторым биохимическим показателям. Например, у мышей есть некоторые белки, которые выполняют роль феромонов, привлекая самок. И при подавлении синтеза гормона роста концентрация этих белков у самцов падает до уровня, наблюдаемого у самок. Мы решили посмотреть, насколько эффект феминизации универсален, насколько он необходим для продления жизни, исследовав его на разных воздействиях. Оказалось, что феминизация наблюдается примерно для половины воздействий, причем иногда не только у самцов, но и у самок — они становятся еще более женственными. Но это происходит не во всех случаях. То есть эффект феминизации сам по себе не объясняет увеличение продолжительности жизни. Хотя продолжительность жизни зачастую связана с репродукцией — обычно, когда она увеличивается, замедляется половое созревание.

Про какие из способов увеличения продолжительности жизни можно сказать, что они должны сработать и на людях?

В целом, большинство методов продления жизни работает на самых разных животных, от червей до мышей. Поэтому есть все шансы, что хотя бы некоторые из них сработают и на человеке. Но данных по эффекту этих лекарств на старение человека пока мало. Дело в том, что старение пока не признано болезнью, и поэтому ни одна фармкомпания не может выпустить на рынок лекарство против старения. А значит, у нее нет мотивации проводить клинические исследования. Хотя сегодня государственные регуляторы, типа Минздрава, FDA, постепенно идут к тому, чтобы признать старение заболеванием. Так что скоро мы, вероятно, увидим результаты первых клинических испытаний на людях. А пока есть только некоторые косвенные данные относительно человека. Например, один из геропротекторов, продлевающих жизнь животным, — антидиабетическое лекарство метформин. В одном исследовании было показано, что диабетики, принимавшие это лекарство, жили, в среднем, даже дольше, чем здоровые люди того же возраста. То есть оно не просто лечило их от заболевания, но и давало преимущество по сравнению с остальными людьми.

Ну и, наверное, сюда относится ограничение калорий?

Ограничение калорий — это самый изученный способ продлить жизнь, оно работает на любых животных, от мух и червей до обезьян, и даже на дрожжах, если их посадить на диету. Значит, скорее всего, он должен сработать и на человеке. И есть исследования, косвенно подтверждающие этот эффект. Но вопрос остается в степени этих ограничений и в индивидуальной реакции на них. На мышах было показано, что если разные генетические линии посадить на одну и ту же ограничительную диету, то примерно у 20% жизнь увеличится, а у 20% укоротится. То есть диету нужно подбирать индивидуально: та, что будет полезной для одного, может быть слишком жесткой для другого. Так что тут общий совет, скорее, — питаться правильно и избегать высококалорийной пищи, но не доводить себя до истощения.