Ген белка теплового шока ассоциирован с боковым амиотрофическим склерозом

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это неизлечимое нейродегенеративное заболевание, при котором разрушаются двигательные нейроны в головном и спинном мозге. Характерным признаком нейродегенерации является накопление белковых агрегатов в нейронах.

В статье, опубликованной в Nature Neuroscience, ученые из США и Великобритании описали самое масштабное генетическое исследование больных БАС: было секвенировано 3 864 экзома пациентов и 7 839 экзомов индивидов из контрольной группы. Исследователи дополнили выборку данными об аллельных частотах мутаций из больших общедоступных баз данных экзомного секвенирования: DiscovEHR ( более 50 000 образцов) и ExAC (более 45 000 образцов).

Авторы проанализировали результаты секвенирования и обнаружили повышенное количество редких генных вариантов, ассоциированных с производством укороченных форм белков (protein-truncating variants, PTV) у пациентов с БАС. Причем эти варианты встречались в генах, находящихся под сильным давлением очищающего отбора и потому наименее подверженных вредным мутациям.

Ученые подтвердили вовлеченность в развитие БАС генов SOD1, NEK1 и FUS, механизм действия которых активно исследуется. Кроме того, анализ показал высокое число PTV высококонсервативного гена DNAJC7 у больных. С помощью иммуноблоттинга авторы определили, что в фибробластах пациентов с БАС сильно уменьшено количество продукта гена — белка DNAJC7. Этот белок входит в семейство белков теплового шока DNAJ (HSP40), осуществляющих фолдинг только что синтезированных полипептидов и очистку клетки от разрушенных белков. В частности, DNAJ выполняют функцию кошаперонов белков HSP70. Недостаток DNAJ-белков приводит к нарушениям фолдинга, агрегации аберрантных белков и повреждениям нейронов.

Таким образом, в данной работе ученые не только подтвердили вклад уже известных генных вариантов в развитие БАС, но и выявили новый ген, связанный с заболеванием. Теперь мутации в гене DNAJC7, приводящие к потере его функциональности, могут быть включены в список генетических факторов риска развития БАС.