Ген, связанный с ожирением, имеет два уровня регуляции

Ген PM20D1 кодирует участвующий в терморегуляции фермент, который тоже называется PM20D1 и связан с развитием ожирения: лучше расходовать избыток энергии на производство тепла, чем накапливать в виде жира. У мышей экспрессия этого гена индуцируется в ответ на холод и преимущественно в клетках (адипоцитах) бурого жира.

Ученые из Пенсильванского и Принстонского университетов исследовали регуляцию экспрессии PM20D1 в адипоцитах человека. Прежде всего, они показали, что уровень PM20D1 в этих клетках значительно возрастает в ответ на терапию антидиабетическими препаратами, содержащими тиазолидиндионы (ТЗД), а в адипоцитах мышей такого эффекта не наблюдается.

Известно, что ТЗД активирует ядерный белок — рецептор гамма, активируемый пероксисомным пролифератором (peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ). С помощью иммунопреципитации хроматина с секвенированием (ChIP-seq) и других методов авторы работы нашли два сайта связывания PPAR-γ в районе точки старта транскрипции гена PM20D1, один расположен до точки старта, а второй — после. (У мыши сайтов связывания PPAR-γ в области гена PM20D1 нет.)

Затем авторы работы исследовали однонуклеотидные полиморфзмы (SNP) и активность PM20D1 в культивируемых адипоцитах 26 индивидов. Оказалось, что один SNP в сайте связывания PPAR-γ до точки старта ухудшал взаимодействие с ним, и эффект ТЗД в адипоцитах был ослаблен — экспрессия PM20D1 не повышалась так заметно. Во втором участке, расположенном после точки старта, гаплотип, включающий семь совместно наследуемых аллелей SNP, связан с очень низким уровнем экспрессии гена PM20D1 и, соответственно, высоким уровнем метилирования ДНК в области точки старта транскрипции. Интересно, что один из полиморфизмов, ассоциированных с высоким уровнем метилирования и низкой экспрессией, очень редок в африканских и восточноазиатской популяциях, но часто встречается в европейской.

Авторы работы показали также, что два сайта связывания PPAR-γ обеспечивают два уровня регуляции гена, соответственно, и их аллельные статусы по-разному отражаются на метаболизме. Сайт связывания PPAR-γ, расположенный до точки, отвечает за регуляцию экспрессии гена PM20D1 в адипоцитах (например, в ответ на ТЗД), а другой сайт, после точки старта, — во всех тканях, по типу «вкл-выкл».

Низкая экспрессия гена PM20D1 ассоциирована с ожирением, метаболическим синдромом и некоторыми нейродегенеративными заболеваниями. Таким образом, данные о том, как на его экспрессию влияет полиморфизм регуляторных участков, имеют большую практическую значимость.