Helicobacter pylori находит очаги воспаления по хлорноватистой кислоте

Helicobacter pylori — грамотрицательная бактерия, которая является причиной большинства случаев язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрита и рака желудка. Лечение этих болезней осложняется тем, что H. pylori устойчива к антибиотикам первой линии. Из более ранних исследований известно, что для эффективной колонизации желудка хеликобактеру необходим цитозольный рецептор TlpD (transducer-like protein D) и что он участвует в управлении жгутиками, но не был известен лиганд этого рецептора.

Взаимодействие TlpD с лигандами изучали in vitro по изменению активности сигнального пути, который включает TlpD и белки хемотаксиса CheW и CheА. Связывание лиганда с TlpD приводит к фосфорилированию CheА, а оно, в свою очередь, на некоторое время изменяет направление вращения жгутиков и, соответственно, направление движения бактерии (CheW имеет чисто структурную функцию).

Хеликобактера обнаруживают в воспаленных тканях, поэтому в первую очередь исследовали влияние активных форм кислорода и рН на активность пути. Оказалось, что эти факторы влияния не оказывают, в отличие от хлорноватистой кислоты НOCl; лейкоциты продуцируют ее во время воспаления как мощное антимикробное средство. Тем не менее хеликобактера это вещество привлекает.

Далее обнаружили, что хлорноватистая кислота обратимо окисляет цистеин в определенном положении в белке TlpD, и это приводит к резкому снижению уровня фосфорилирования CheА (то есть отменяет движение в сторону от НOCl).

Следующим шагом стало выяснение того, как будет вести себя H. pylori при разных концентрациях НOCl. В очагах воспаления ее концентрация может достигать 5 мМ; H. pylori полностью теряет подвижность при 7 мМ, в то время как E. сoli достаточно 2 мМ. А при увеличении концентрации НOCl от 250 мкМ до 1 мМ постепенно уменьшается частота разворачиваний H. pylori в обратную сторону, то есть бактерия будет двигаться прямо в сторону источника воспаления. Это подтвердили и непосредственные наблюдения: при добавлении в среду небольшого количества НOCl концентрация бактерий в этой точке возрастала.

«Очень важно, что мы теперь понимаем, с помощью каких белков осуществляется восприятие НOCl, — говорит руководитель работы Карен Гийемин из Института молекулярной биологии Орегонского университета. — Как оказалось, такой механизм есть не только у H. pylori, и это позволяет что-то понять о других бактериях, у которых есть похожие белки».

Карен Гийемин предположила, что лекарство, которое всего лишь мешает движению бактерий, дезориентирует их, будет менее сильным фактором отбора, чем антибиотики, так что резистентность возникнет позднее. Она также напомнила о том, что прогнозы эпидемии антибиотикорезистентности, которая может начаться в 2050 году, заставляют задуматься об альтернативных стратегиях антимикробной терапии.