Клетки рака поджелудочной железы образуют метастазы в кооперации с фибробластами

Рак поджелудочной железы — один из самых агрессивных и летальных видов рака. Пятилетняя выживаемость онкологических больных с опухолью поджелудочной железы составляет всего около 7%. Австралийские исследователи из Института медицинских исследований Гарвана и Центра рака Кингхорна в Сиднее, опубликовавшие статью в журнале Nature Communications, похоже, нашли причину такого агрессивного поведения этой разновидности опухоли. Оказывается, злокачественные клетки поджелудочной железы активно изменяют клетки своего окружения, которые затем помогают им распространяться по организму путем метастазов.

В клетках злокачественной опухоли, как правило, изменяется ген TP53, кодирующий белок p53, который в норме служит онкопротектром, обеспечивая ремонт ДНК после повреждений или элиминацию поврежденных клеток. В раковых клетках ген TP53 мутирует, причем мутации могут быть двух видов. Одни приводят к тому, что белок p53 не синтезируется (ноль-мутации), а другие — к тому, что синтезируется мутантный белок (p53^R172H), который не защищает от рака, а делает его более агрессивным. На мышиной модели ученые показали, что мутации первого типа происходят в клетках менее агрессивного рака, который слабо метастазирует. Мутации второго типа характерны для активно метастазирующих опухолей.

Ученые обратили внимание на окружение раковых клеток — стромальные фибробласты, клетки соединительной ткани, образующие внеклеточный матрикс в составе опухоли. Из предыдущих наблюдений было известно, что клетки рака поджелудочной железы часто изменяют структуру внеклеточного матрикса вокруг себя, как-то взаимодействуя со стромальными фибробластами.

Чтобы разобраться в деталях этих межклеточных взаимодействий, авторы работы провели эксперимент в клеточной культуре. Из опухолей мышей с моделью рака поджелудочной железы они выделили раковые клетки и стромальные фибробласты. Опухоли у подопытных мышей были как метастазирующими, так и неметастазирующими. В клеточной культуре наблюдали за взаимодействием разных типов клеток и анализировали, что при этом происходит.

Прежде всего, оказалось, что фибробласты из метастазирующей опухоли содержат гораздо больше фибриллярного коллагена, чем фибробласты из неметастазирующей опухоли. Выяснилось, что фенотип фибробластов может быть изменен под влиянием раковых клеток. Нормальные фибробласты, которые культивировались совместно с агрессивными раковыми клетками из метастазирующих опухолей, наращивали содержание фибриллярного коллагена и меняли структуру матрикса. А менее агрессивные раковые клетки, помещенные в среду фибробластов из более агрессивных опухолей, становились более агрессивными.

«Наши результаты показывают, что некоторые клетки раковой опухоли поджелудочной железы могут "обучать" окружающие их фибробласты, — пишет первый автор статьи Клэр Веннин. — Это ведет к тому, что фибробласты перестраивают матрикс и взаимодействуют с другими, менее агрессивными раковыми клетками, помогая тем распространяться, образуя метастазы». Таким образом, даже небольшое изначально число агрессивных клеток в злокачественной опухоли быстро увеличивается благодаря обратной связи.

Разбираясь в механизмах взаимодействий, ученые обнаружили, что агрессивные раковые клетки выделяют вещество под названием перлекан (HSPG2, относится к классу протеогликанов, входит в состав клеточных мембран), и именно его молекулы изменяют окружающие фибробласты. Используя технологию геномного редактирования, они ограничили содержание перлекана в агрессивных раковых клетках. Это привело к тому, что клетки снизили свою способность к распространению.

Эксперименты на мышах показали, что уровень перлекана в клетках рака поджелудочной железы влияет как на образование метастазов, так и на способность опухоли отвечать на химиотерапию.