Комбинация двух препаратов вызывает «метаболическую катастрофу» в опухолевых клетках

Исследователи из США провели высокопроизводительный скрининг 2 706 препаратов и нашли сочетание двух веществ, вызывающее гибель клеток диффузной срединной глиомы in vitro и в ксенографтной модели. Результаты работы могут стать базой для разработки терапии.

Credit:
Dr. Norbert Lange | Shutterstock.com

Диффузная срединная глиома (ДСГ), как правило, развивается у детей и относится к высокозлокачественным, агрессивным опухолям — пациент в среднем живет менее года. Операции по удалению такой опухоли затруднены из-за ее локализации в структурах центральной нервной системы. Для продления жизни и улучшения ее качества используют лучевую терапию и химиотерапию. Известны мутации, вызывающие основные виды этого заболевания, — например, мутация, приводящая к замене К27М в гистоне 3 (самая распространенная при диффузной глиоме ствола головного мозга), которая изменяет сайт метилирования гистона и влияет на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов.

Ученые из нескольких исследовательских центров США провели высокопроизводительный скрининг 2 706 препаратов, одобренных к применению в клинике или проходящих клинические испытания, на культурах клеток пациентов с наиболее часто встречающимися видами ДСГ. Механизм действия этих препаратов уже известен, а их безопасность для пациента подтверждена или подтверждается в исследованиях.

Ученые протестировали препараты в различных концентрациях, а также разные сочетания нескольких веществ, и выбрали наиболее эффективные варианты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер. Их действие проверили in vivo в ксенографтных моделях. Синергический эффект наблюдался при совместном использовании маризомиба (ингибитор протеасомы) и панобиностата (ингибитор деацетилаз гистонов, HDAC inhibitor). Эта комбинация вызывала клеточную гибель во всех типах клеток ДСГ и увеличивала среднюю выживаемость мышей.

Исследователи изучили механизм ответа опухоли на терапию этими препаратами. Они провели РНК-секвенирование образцов из клеточной линии ДСГ после обработки панобиностатом, маризомибом или их сочетаниями в различных концентрациях и обнаружили активацию генов апоптоза и реакции несвернутых белков (unfolded protein response, UPR) и снижение уровня экспрессии генов, ответственных за клеточный цикл и окислительное фосфорилирование.

Ученые также использовали жидкостную хроматографию и тандемную масс-спектрометрию, чтобы проанализировать изменения в метаболизме клеток ДСГ в ответ на терапию. Было обнаружено снижение концентрации окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Добавление метаболического предшественника NAD+ и восстановление уровня NAD+ до нормального спасало клетки ДСГ от гибели. NAD+ незаменим во множестве метаболических процессов, то есть маризомиб и панобиностат вызывают, как пишут авторы, «метаболическую катастрофу» в клетках опухоли.

Определение комбинации препаратов, поражающих уязвимые места метаболизма опухолевых клеток, — это значительный шаг к изменению прогноза для пациентов с ДСГ. Панобиностат и маризомиб могут лечь в основу новых терапевтических стратегий.

Источник

Lin G.L., et al // Therapeutic strategies for diffuse midline glioma from high-throughput combination drug screening // Science Translational Medicine  20 Nov 2019: Vol. 11, Issue 519, eaaw0064; DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw0064
Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно