Онкогенные мутации в гене FOXA1: «быстрые», «яростные» и «громкие»

Forkhead box protein A1 (FOXA1) — транскрипционный фактор, играющий важную роль в эмбриональном развитии. Он обеспечивает инициацию транскрипционных каскадов, которые необходимы для нормального формирования некоторых органов, происходящих из энтодермы, в том числе и предстательной железы. Ранее уже было замечено, что гены, важные для эмбриогенеза, как раз гены подсемейства FOXA, также имеют существенный вес при развитии опухолей. Но данный механизм не был до конца изучен и рождал только больше вопросов, так как раньше гену FOXA1 также приписывали опухоль-подавляющую роль.

Ученые из центра Рогеля наконец прояснили онкогенную роль FOXA1. Белок FOXA1 влияет на регуляцию андрогенного и эстрогенного сигнальных путей в нормальных условиях и некоторых процессах гормонозависимого канцерогенеза, например при раке молочной железы и простаты. Онкогенным он может стать тремя путями, которым авторы исследования дали названия по сериалу «Форсаж» (в оригинале The Fast and the Furious — «быстрые и яростные»)

Мутации класса 1, или «быстрые», способствуют более быстрому перемещению фактора транскрипции по ДНК и сильной транс-активации андроген-рецепторной программы онкогенеза простаты. Они наблюдаются на ранних стадиях и, вероятно, вызывают болезнь.

Мутации класса 2, или «яростные», как ясно из названия, довольно агрессивны: они приводят к экспрессии усеченной версии молекулы FOXA1, которая прочно взаимодействует со своими сайтами связывания в ДНК и препятствует связыванию нормальных молекул. Эти мутации проявляются на поздних этапах болезни, способствуя метастазированию. Они обнаружены при видах рака простаты, резистентных к гормонотерапии.

Мутации класса 3, они же «громкие», представляют собой дупликации и транслокации в локусе FOXA1 и приводят к сверхэкспрессии этого белка и других онкогенов. Они могут проявляться как на раннем этапе болезни, так и на стадии метастазирования. Мутации класса 1 и 2 являются взаимоисключающими, в то время как геномные перестройки класса 3 могут присоединяться и к первым двум классам.

Полученные результаты помогут ученым использовать FOX1A как терапевтическую и диагностическую мишень при лечении рака предстательной железы, который по данным ВОЗ был выявлен в 2018 году у 1,28 млн пациентов.

«Онкогены, как правило, легче сделать мишенями для терапии, поскольку теоретически их можно блокировать таргетными лекарственными средствами, — говорит ведущий автор исследования Арул Чиннайян. — Однако FOXA1 — сложная мишень, потому что это фактор транскрипции, а данный класс белков, как известно, трудно ингибировать малыми молекулами. Тем не менее ученые в настоящее время разрабатывают инновационные стратегии для поражения этих “неуязвимых” мишеней».