Превращение гладкомышечных клеток защищает сосуды от последствий атеросклероза

Ученые из Медицинской школы Стэнфордского университета обнаружили в стенках артерий клетки, которые меняются, чтобы защитить другие клетки. Это происходит при атеросклерозе, когда артерию блокирует бляшка из жиров и холестерина. «Как известно, неправильное питание и недостаток физических нагрузок могут способствовать развитию атеросклероза, — утверждает профессор Стэнфорда, доктор Томас Квертермус. — Но на молекулярном уровне до сих пор неизвестно, как развивается это заболевание и как ему помешать».

Бляшка растет между слоями тканей, формирующих артерию, из-за чего сужается канал, по которому движется кровь. Достигая определенного размера, она разрывает окружающие ткани, и содержимое бляшки попадает в кровоток. Это ведет к образованию тромба, который может вызвать закупорку артерий и ишемическую болезнь сердца.

В нормальных условиях гладкомышечные клетки, формирующие стенки артерий, сокращаются и расслабляются, регулируя диаметр сосуда, силу кровотока и давление крови. Но когда начинает формироваться атеросклеротическая бляшка, клетки гладкой мускулатуры начинают двигаться по направлению к ней. В них выключаются гены, отвечающие за их гладкомышечные свойства, и включаются новые, превращая их в фибромиоциты — коллаген-продуцирующие клетки соединительной ткани, подобные фибробластам, — и они образуют поверх бляшки защитный фиброзный колпачок.

Также был определен ген, отвечающий за эту трансформацию. Более того, анализ в масштабе популяции показал, что у людей с высокой активностью этого гена снижен риск сердечного приступа. То есть, чем больше клеток участвуют в формировании фиброзного колпачка, тем сильнее защита от отрыва бляшки и сердечного приступа.

О том, что гладкомышечные клетки трансдифференцируются при атеросклерозе, было известно и ранее. Ученые считали, что это защитный механизм, однако были также подозрения, что эти клетки могут превращаться в дисфункциональные клетки иммунной системы и ухудшать общее состояние, провоцируя воспаление.

В опытах на мышах Квертермус и коллеги использовали метод, называемый трассировкой клонов, который позволяет определять местоположения клеток и их потомков. Артериальные гладкомышечные клетки пометили специальным маркером, затем индуцировали у мышей атеросклероз и обнаружили, что меченые гладкомышечные клетки перемещаются в область бляшки.

Затем у фибромиоцитов, гладкомышечных и иммунных клеток из артерии измерили уровни экспрессии генов. Оказалось, что у меченых гладкомышечных клеток, переместившихся к бляшке, изменился профиль экспрессии.

«Эти клетки демонстрируют нечто вроде обмена полномочиями. Паттерны генной активности, присущие гладкомышечным клеткам, сгладились, а активность генов, которые создают миофибробласты, возрастает, — сказал Квертермус. — Эти данные позволили нам уверенно идентифицировать конкретные клетки в бляшке как гладкомышечные, преобразившиеся в фибромиоциты». Никаких подтверждений тому, что гладкомышечные клетки превращаются в дисфункциональные иммунные клетки, найдено не было.

Затем исследователи использовали компьютерное моделирование, чтобы экстраполировать результаты, полученные в опытах с мышами, на человека. Они взяли образцы ткани у людей с атеросклерозом, переживших пересадку сердца, и проанализировали картину экспрессии генов гладкомышечных клеток так же, как делали это для мышей.

На основе данных по человеческой и мышиной атеросклеротическим тканям программа точно идентифицировала типы клеток у обоих видов, и в человеческих артериях также было обнаружено превращение гладкомышечных клеток в фибромиоциты. Ген, отвечающий за этот переход, называется Tcf21, и его активность коррелирует с риском возникновения патологий коронарной артерии. У мышей с выключенным геном Tcf21 формировался менее плотный фиброзный колпачок и в целом было меньше фибромиоцитов.

Возможно, исследование свойств этого гена поможет в развитии новых методов лечения патологий коронарной артерии. Но прежде необходимо разобраться в том, как он управляет трансформацией клеток на молекулярном уровне.