Роль эпигенетических модификаций генома в развитии шизофрении

В развитие шизофрении вносят вклад как наследственность, так и факторы внешней среды, но молекулярные механизмы взаимодействия между генетическими и негенетическими факторами остаются неясными. Есть предположение, что в патогенезе шизофрении играет важную роль эпигенетическая регуляция генома нервных клеток. Эту гипотезу проверила команда из Института общей генетики РАН и Медицинской школы Массачусетского университета под руководством д. б. н. Евгения Рогаева.

Клеточный состав мозга весьма сложен, нейроны и глиальные клетки представлены множеством типов, что затрудняет изучение активности их генов. В данном исследовании ученые с использованием специальной технологии выделили ядра нейронов из образцов мозга, взятых посмертно у 16 человек с диагнозом «шизофрения» и у 16 человек без такого диагноза. Эпигенетические модификации генома исследовали в нейронах префронтальной коры — этот участок мозга отвечает за абстрактное мышление.

К эпигенетическим модификациям генома относится в том числе метилирование гистонов (белков, образующих комплекс с ДНК), меняющее структуру хроматина. Авторы проанализировали метилирование гистона H3-K4. Его триметилированная форма H3K4me3 маркирует участки открытого хроматина — это эпигенетический сигнал сайтов начала транскрипции, то есть экспрессии генов. В геноме нейронов префронтальной коры каждого индивида секвенировали участки хроматина, которые маркировали антителами к H3K4me3 (метод иммунопреципитации хроматина с последующим секвенированием, или ChIP-seq), затем сравнивали данные секвенирования у индивидов с шизофренией и контрольных. Поскольку у двух индивидов из группы шизофрении результаты сильно отличались от таковых у остальных 14, их выделили в отдельную группу. 

В геномах больных шизофренией авторы нашли локусы с эпигенетическим статусом, измененным по сравнению с контрольными индивидами. У 14 человек (группа SZ14) таких локусов оказалось 561, а у двух (группа SZ2) — 1265. Исследователи отмечают, что один из наиболее эпигенетически измененных при шизофрении локусов находится на 3’ конце псевдогена HLA-DRB9 в участке главного комплекса гистосовместимости (MHC) на 6-й хромосоме. Анализ пространственного строения хроматина методом 3C (chromosome conformation capture) показал, что при образовании ДНК-петли этот локус приближается к генам HLA-DRA и HLA-DRB5 и к кластеру SNP, ассоциированных с шизофренией (см. рисунок в статье).

Среди кодирующих белки генов, которые изменяли свой эпигенетический статус при шизофрении, на первых местах находятся гены, вовлеченные в ответ на активные формы кислорода и регуляцию клеточной подвижности. (Есть данные, что в клетках пациентов с шизофренией происходят оксидативные повреждения, изменяется подвижность клеток.) Кроме того, у двух индивидов с шизофренией были эпигенетически изменены гены, вовлеченные в работу синапсов и клеточного соединения. Разница между двумя группами указывает на биологическую гетерогенность психиатрических заболеваний у разных пациентов.

Но более всего изменения эпигенетических модификаций при шизофрении были выражены в генах некодирующей РНК, например, в локусе LINC01115 они отмечались у половины индивидов с диагнозом. Этот ген, возможно, регулирует экспрессию гена TMEM18, который модулирует миграцию нейральных стволовых клеток. Известно, что при шизофрении может нарушаться миграция предшественников нейронов.

Ученые проверили, пересекаются ли найденные ими локусы с базой данных по SNP, связанных с шизофренией и другими психиатрическими заболеваниями по результатам полногеномных исследований ассоциаций (GWAS). В масштабах всего генома они не обнаружили достоверного перекрывания, но некоторые гены, изменяющие эпигенетическую модификацию при шизофрении, были найдены во многих GWAS. Для более точной оценки нужны дополнительные исследования на большой когорте пациентов.

Комментирует доктор биологических наук Евгений Рогаев, руководитель лаборатории эволюционной геномики ИОГен РАН, профессор Массачусетского университета:

— Несмотря на многолетние усилия по поиску мутантных генов шизофрении или генетических вариантов, ассоциированных с шизофренией, до сих пор не удается получить воспроизводимые результаты для разных выборок больных в разных исследованиях и выявить универсальный молекулярный механизм шизофрении. В отличие, например, от болезни Альцгеймера, для которой ряд генов, генетических факторов и патогенез нам хорошо известны, в шизофрении пока остается загадка. Как следует из этой работы, для понимания механизмов шизофрении перспективно исследование эпигенетических факторов и их взаимодействие с генетическими, а также исследование малоизученных регуляторных молекул некодирующей РНК.