Фернандо Корралес: «Теперь мы можем сделать за неделю то, что занимало раньше 10 лет»

Доктор Корралес, какова цель протеомного проекта в Испании?

Это часть глобального проекта «Протеом человека», одного из множества, координируемых международной Организацией протеома человека (Human Proteome Organization). Проект состоит из двух разделов, один из которых посвящен созданию базы данных по протеому, а другой, — изучению связи определенных белков и заболеваний. Одна из главных практических целей — определить все белки, вовлеченные в различные заболевания печени, сердечно-сосудистые заболевания, рак и так далее. Выяснить, какие белки будут мишенями для терапии.

Это большой проект? Как много лабораторий в него вовлечено?

Отдельный проект в Испании мы начали с 22 лабораториями еще в 2005 году. Идея была в том, чтобы удовлетворить спрос научного сообщества на протеомные технологии: мы привели к единому стандарту методы и результаты анализа, чтобы ими мог пользоваться любой. Но у нас были и собственные исследования, в основном в области протеома человека. И через 13 лет мы имеем консорциум и технологическую платформу, работающую по всей Испании. У всех лабораторий одинаковое оборудование и методы, всюду работают высококвалифицированные ученые. Любой может использовать эту платформу, причем он будет платить только за расходные материалы, а вся инфраструктура бесплатна. Все, что нам нужно, это образец. Но мы сотрудничаем, как я говорил, и с Европой в рамках глобального проекта. Россия, кстати, в нем тоже активно участвует. У вас интерес сосредоточен главным образом на 18-й хромосоме, однако также есть и протеомика заболеваний.

Вы сказали о собственных исследованиях. В какой области они ведутся?

Помимо руководства платформой, я руковожу лабораторией. Мы исследуем механизмы защиты гепатоцитов и много лет работаем, чтобы понять, почему печень трансформируется и приходит к гепатоцеллюлярной карциноме. Более всего нас интересуют ферменты, участвующие в одноуглеродном метаболическом пути. В последние несколько лет мы изучали, какие изменения в этих ферментах приводят к развитию гепатокарциномы, и обнаружили несколько кандидатов на роль биомаркеров этого заболевания. Это очень важная работа, ведь рак печени смертелен и срок жизни больных (при неоперабельной карциноме — PCR.news) — около года. Раннее обнаружение гепатокарциномы повышает шансы больного, поскольку можно начать лечение на ранней стадии.

В ваших статьях вы часто упоминали факторы роста фибробластов FGF15/19…

Это еще одно исследование. Оно затрагивает такой важный биологический процесс, как регуляция кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот. Фактор роста фибробластов 15 или 19 (в зависимости от того, говорим мы о мыши или о человеке) как раз участвует в регуляции их метаболизма. Теперь представьте, что у вас избыточное производство желчных кислот, связанное с каким-либо нарушением в печени. И это уже очень плохо, так как может привести к воспалению, затем к фиброзу, циррозу и, в конечном счете, даже к раку. А если вы можете управлять регуляцией фактора FGF15/19, вы можете управлять и уровнем продукции желчных кислот. То есть можете влиять на патогенные процессы, связанные с их избытком. Мы пробуем создавать модифицированные молекулы. Все это еще не вышло за пределы лаборатории и очень далеко до клиники, но выглядит многообещающе.

Да, еще нужно добавить о роли микробиоты. Вы знаете, сейчас идет полезная дискуссия в научном сообществе о том, как микробиом влияет на остальной организм, тема очень популярная. Так вот, этот фактор, регулируя связь печени и кишечника, регулирует, как следствие, и состояние микробиома. Так что у нашей работы есть и другие возможные приложения.

Вы также участвуете в проекте, связанном со здоровым питанием, не могли бы вы рассказать про него поподробнее?

Мы много лет изучаем метаболизм печени и патогенные процессы в ней. И когда включились в проект «Протеом человека», для нас было естественно включиться и в программу по здоровому питанию. В моей стране говорят: «Ты — это то, что ты ешь». Конечно, у всех нас разный генетический бэкграунд, но есть базовые принципы для каждого из нас. Один из таких принципов: «Хочешь быть здоровым, питайся здоровой пищей». И одной из целей проекта, связанного с так называемым здоровым питанием, было исследование различий белкового и минерального профилей при питании здоровой пищей и «обычным» питанием. Необходимо понимать, что раньше образ жизни людей сильно отличался от современного. Физическая активность была намного выше, чем сейчас, и люди питались принципиально иначе, особенно в деревнях. Сейчас физическая активность гораздо ниже, и поэтому состав пищи необходимо менять. В частности, уменьшать потребление жиров и углеводов. Жиры, например, могут накапливаться в специальных везикулах в печени. Если эта ситуация станет хронической, она может привести к фиброзу или даже циррозу и гепатокарциноме.

Но что вы собираетесь сделать по завершению программы? Какова ее цель? Написать какие-либо рекомендации?

Главная идея — понять, как мы можем контролировать здоровье через здоровое питание. Это все равно связано с протеомом, поскольку биохимические функции в организме выполняют белки. И в конце мы хотим получить практический результат: понять, по какому принципу можно создавать персональные рекомендации для каждого человека, в зависимости от его физиологии и генотипа.

Как долго ждать применения результатов вашей работы в клинике?

Отличный вопрос. Я бы хотел ответить «всего год», но… Технологии в протеомике потрясающе развивались в последние десять лет. Сейчас мы можем идентифицировать множество белков с той же степенью надежности, как и при работе с привычными в клинике антителами. То есть у нас уже есть технология на замену антителам. Так что я весьма оптимистичен по поводу скорого клинического применения, однако остаются некоторые трудности. Первая: у нас уже есть большой объем ценной для медиков информации по тем или иным белкам, но мы должны валидировать ее применение в клинике. А для этого нужны образцы, которых в должном количестве у нас нет. Чтобы их получить, мы должны сейчас свести вместе медиков, биобанки, исследователей, занимающихся геномикой.

Но уже сейчас есть отдельные примеры клинического использования протеомики. Лучший пример — Биотайпер (речь о масс-спектрометре MALDI Biotyper фирмы Bruker, выведенном на рынок в 2009 году. — PCR.news). Множество медицинских микробиологических лабораторий в Европе его устанавливают. С помощью этой технологии можно определить вид и род микроорганизма, используя один только масс-спектрометр. Это гораздо проще и дешевле многих других методов. Каждый мечтает создать что-то подобное в своей области. Открытия в протеомике обходятся дорого, но, как только вы находите биомаркер, вы можете придумать простой и дешевый метод детекции заболевания для клиники.

И какие самые новые методы в протеомике?

Есть несколько развивающихся областей. Одна из главных — молекулярная визуализация, MALDI imaging: вы кладете в масс-спектрометр срез какой-либо ткани и получаете анализ всех белков в этом срезе. И можно связать белки с конкретным заболеванием. Есть успешные примеры работы этой технологии, но я думаю, что ее еще нужно развивать. У нас уже есть технология и опыт, и теперь мы должны применить эту технологию и этот опыт к изучению механизмов развития болезней. Я думаю, многое изменится в ближайшие пять лет, когда у нас будет достаточное количество образцов для работы. Мы знаем, что мы можем сделать, и мы знаем, чего мы сделать не можем.

В период моей учебы и аспирантуры все приходилось делать своими руками. Мы тратили годы, чтобы понять, что же этот конкретный белок делает. Теперь мы можем сделать за неделю то, что занимало раньше 10 лет. Следующим этапом, думаю, будет изучение системы в целом. Не просто изучить регуляцию конкретного белка, а понять, каким образом его регуляция отражается на других молекулярных путях. У нас должно быть отдельное исследование для каждого конкретного пациента.

Вы говорите о персонализированной медицине?

Именно. Это будущее медицины: индивидуальный подход к каждому пациенту, исходя из всей возможной информации о генотипе, фенотипе, протеоме, метаболоме и так далее. Проблема в том, чтобы создать такую систему, в которой все команды будут слаженно работать. Хотя, в целом это лишь вопрос времени. Это началось в 2001 году и с тех пор идет по нарастающей. Если бы наш разговор состоялся в будущем, через пять лет, он был бы совсем другим.