X и Y переменные в генетике пола

О том, почему центр Genetico собрал секс-симпозиум, рассказывает его медицинский директор и ведущая мероприятия Екатерина Померанцева:

Когда мы выявляем аномалии по половым хромосомам, у нас возникает много вопросов. Если это анеуплоидия (нарушение числа хромосом) по аутосомам, которая несовместима с жизнью или вызывает тяжелое заболевание, нам проще принять решение. А когда мы находим какие-то аномалии по половым хромосомам, нам иногда сложно сказать, насколько тяжелым будет их клиническое проявление. Особенно, если это анализ еще не родившегося ребенка — пренатальное или преимплантационное тестирование. Бывает, что с нарушением числа половых хромосом человек, в общем, здоров, и заболевание проявляется только в том, что у него не может быть детей или репродуктивная функция снижена. Можем ли мы сказать, что бесплодие является само по себе настолько тяжелым состоянием, что эту информацию надо сообщать родителям пренатально? Должна ли она повлиять на их выбор — оставлять или не оставлять ребенка? Возможно, впоследствии эту проблему бесплодия можно будет преодолеть, ведь репродуктивные технологии не стоят на месте. Об этом тоже говорят специалисты на нашем симпозиуме. А еще бывают ситуации, когда мы такие хромосомные нарушения обнаруживаем случайно уже у родившихся, но не имеющих симптомов. Например, при анализе экзома, когда мы ищем причину какой-то моногенной болезни, а вместо этого или вместе с этим мы обнаруживаем, что у человека еще и аномалия половых хромосом. Может быть, она связана с его болезнью, а может быть, нет. Должны мы об этом сообщать или не должны?

Таких вопросов довольно много. Половые хромосомы — это всегда сложная тема для консультирования, потому что их аномалии, с одной стороны, достаточно мягкие по сравнению с аномалиями прочих хромосом, где проще принимать решения. И с другой стороны, мы недостаточно уверены, что все будет хорошо, чтобы скрыть эту информацию как клинически незначимую. Часто такие находки лежат в «серой зоне» — между тем, в чем врачи уверены, и тем, про что они сами до конца не знают.  Поскольку этот вопрос сегодня с нашей точки зрения обсуждается достаточно мало, клинических рекомендаций нет, мы решили собрать специалистов, чтобы об этом поговорить.

Как преодолевают мужское бесплодие, рассказал эмбриолог Илья Володяев (Европейский медицинский центр). По его словам, это доклад о том, «что делать, если этих штук — сперматозоидов — мало или совсем нет». Говоря научным языком, доклад был о методах преодоления азооспермии и криптозооспермии: первое означает, что в эякуляте нет сперматозоидов, второе — что они есть, но в единичных экземплярах. В случае ЭКО, даже если имеются единичные сперматозоиды, провести цикл не проблема: используют ИКСИ, и для этого достаточно одного сперматозоида — его вводят непосредственно в яйцеклетку. Если же его не находят, то начинаются поиски. По словам эмбриолога, найти сперматозоид в стандартном объеме эякулята — это как найти иголку даже не в одном, а в 50 стогах сена.

Если же сперматозоидов нет совсем, то и эта проблема сегодня преодолима, хотя такие вещи пока делаются только в одной японской лаборатории. Для этого из семенных канальцев, в которых происходит сперматогенез, берут еще не созревшие клетки — сферические сперматиды — и используют их для оплодотворения яйцеклетки. А яйцеклетку стимулируют электрошоком. Таким способом японским специалистам удается добиться развития беременности, правда, эффективность процесса пока невелика.

Ну а можно ли обойтись вообще без сперматозоидов, рассуждает докладчик, и использовать для оплодотворения соматическую клетку? Пока что — путем получения индуцированной плюрипотентной клетки и обратной дифференцировки ее в половую клетку — это получилось только на мышах.

О разнообразных вариантах нарушений половых хромосомрассказывают врач-цитогенетик Наталья Опарина (Медико-генетическая лаборатория МОНИКИ) и Вячеслав Черных (зав. лабораторией генетики нарушений репродукции Медико-генетического научного центра). Это численные изменения (число Х и Y хромосом может удваиваться, утраиваться, учетверяться и т.д.), структурные изменения, когда из-за рекомбинации половые хромосомы обмениваются важными участками друг с другом или с неполовыми хромосомами. Третий вариант —  инверсия пола, несоответствие кариотипа и фенотипа: мужчина с кариотипом ХХ, или женщина с кариотипом Х Y. Специалисты приводят примеры: 45 Х — мужчина, 46 ХХХ — мужчина, 47 ХХХ — мужчина, 47 ХYY — женщина.

Как это может происходить,  нам объяснила Екатерина Померанцева:  «НаY-хромосоме есть участок SRY, который запускает развитие организма по мужскому варианту. Если этого участка по каким-то причинам нет наY-хромосоме, то мужской пол не развивается, а развивается женский. С другой стороны, может быть так, что участок SRY находится не на Y-хромосоме, а перешел на какую-то другую хромосому, аутосому. В этом случае, даже если половые хромосомы ХХ, развитие запускается по мужскому варианту».

Случается и мозаицизм, когда из-за ошибок при делении клеток в зародыше развиваются две линии клеток с разным кариотипом, причем бывает два вида мозаицизма: межклеточный и межтканевый. Если две линии клеток с разным набором половых хромосом возникают в одной зиготе и развиваются в два зародыша, то рождаются однояйцевые близнецы разного пола. Мозаицизм может затронуть очень небольшой процент клеток, и тогда он порой никак не проявляется, пока не обнаруживается случайно при каких-либо исследованиях.

«Все непросто в этом мире пола»,  — так заканчивает свое выступление Вячеслав Черных.

Какие связанные с полом проблемы возникают при проведении  преимплантационной генетической диагностики (ПГД), рассказала врач-генетик  Елизавета Мусатова (Центр генетики и репродуктивной медицины Genetico). ПГД — замечательная возможность для родителей, имеющих мутации, связанные с какими-то заболеваниями, родить здорового ребенка; при этом для проведения ЭКО выбираются только здоровые эмбрионы, в которых данной мутации нет. Но не всегда к ПГД прибегают в медицинских целях — иногда семья хочет таким способом выбрать пол будущего ребенка.

В странах Европы ПГД по немедицинским показателям запрещена. Но в Израиле и США около 9% ПГД приходятся именно на эти причины. Особенно часто ПГД для выбора пола проводят в мусульманских странах. Вот статистика по Ливану: 96,3% ПГД проводится именно для выбора пола, причем в 94% родители выбирают мальчиков. Проблема гендерного неравенства проявляется здесь очень наглядно. Интересно, что в США, где ПГД для выбора пола не запрещена, нет гендерных предпочтений, за исключением некоторых этнических групп.

Елизавета Мусатова рассказывает и про российский опыт, когда гендерное предпочтение может проявиться совсем неожиданно. Например, один кейс: семья приходит на ПГД, чтобы иметь здорового ребенка, а когда врачи отбирают для пересадки здоровый эмбрион женского пола — от него отказывается.

В центре Genetico разработаны рекомендации, которые касаются эмбрионов с нарушениями половых хромосом. По этим рекомендациям эмбрионы c кариотипами X0, Y0 и XXY не рекомендованы к переносу; эмбрионы с кариотипами  XYY и  XXX могут быть перенесены только с информированного согласия пациента.  Родители могут согласиться на это, например, в случае позднего возраста матери, если нет надежды на проведение новых циклов и если они осознанно принимают решение растить ребенка с нарушениями здоровья. Но есть и аргументы против — юридическая или профессиональная ответственность врача, принцип «не навреди» и забота о здоровье детей, рожденных с помощью репродуктивных технологий.

О проблемах неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ), то есть тестирования хромосом плода по крови матери, рассказала Анна Петрова (зав. лабораторией Центра генетики и репродуктивной медицины Genetico). Спрос на него растет. По сегодняшним стандартам проводят тестирование на три хромосомы: 13, 18, 21. Именно по ним возникают наиболее тяжелые аномалии. Половые хромосомы в этот набор не входят, хотя по желанию пациента можно провести тестирование и по ним. Однако точность его ниже, чем для прочих хромосом.

Тестирование должно сопровождаться консультацией врача-генетика, и его качество и полнота играют огромную роль. Об этом говорила Юлия Тарасова (Врач-генетик Медико-генетического центра «Мать и дитя»). Родители должны получить полную информацию о том, будет ли ребенок с такой хромосомной патологией болеть, можно ли его лечить, как он будет жить, сможет ли он работать, сможет ли он иметь детей и т.д.

Есть два принципа консультирования: директивный — когда врач дает рекомендации и советы пациенту, как поступить, и не директивный — когда врач только информирует, но не рекомендует; принятие решения лежит полностью на пациенте.  В России более распространен директивный принцип (причем среди акушеров-гинекологов больше, чем среди генетиков), за рубежом — не директивный. Но сегодня разность в подходах несколько сглаживается. На Западе уже появляется мнение, что врач не может обойтись совсем без рекомендаций, ведь пациенту, не обладающему медицинскими знаниями, трудно принять решение, но главное — врач всегда должен действовать в интересах пациента. Оптимальный подход — партнерские отношения врача и пациента.

Есть и еще один тип нарушений, связанный с инактивацией X-хромосомы, об этом рассказал Игорь Лебедев (зав. лабораторией цитогенетики НИИ медицинской генетики в Томске). В клетках женщины одна из пары Х-хромосом инактивируется, причем, какая хромосома инактивируется  — материнская или отцовская — выбирается  случайным образом, и в среднем на каждую приходится по 50%. Но случается  смещенное инактивирование, когда в 80% или в 100% клеток инактивируется Х-хромосома одного из родителей. Оказывается, такая асимметричная инактивация бывает связана с некоторыми патологическими состояниями. Она была обнаружена у женщин с невынашиваемостью беременности. Что касается причин асимметричной инактивации, то выяснилось, что она сопровождается изменением числа повторов (CNV) в определенном участке хромосомы.

Федор Коновалов (руководитель «Лаборатории клинической биоинформатики») развеял некоторые устоявшиеся представления о болезнях, сцепленных с полом. Например, то, что болезни, связанные с мутациями на Х-хромосоме (такие как гемофилия), поражают только мужчин, а женщины-носительницы ими не заболевают (если у них не оказываются мутантные гены на обеих Х-хромосомах). Оказывается, в некоторых случаях заболевают и женщины-носительницы, и связано это с тем, что у них инактивируется Х-хромосома без мутантного гена, а активной остается именно хромосома с мутантным геном.

На симпозиуме были не только специалисты, но и мама ребенка с трисомией по Х-хромосоме. Она рассказала о поддержке, которую оказывает родителям детей с нарушениями X и Y хромосом международная организация Юник (Unique).  Екатерина Векшина представляет группу Юник в России. Она приводит статистику: примерно одна девочка и один мальчик из 1000 имеют нарушения X и Y хромосом, но 90% из них не обследованы. Трисомией по Х-хромосоме страдают 3,5 млн. девочек в мире.

Юник ведет базы данных по пациентам. На сегодня в ней состоят более 18 тысяч человек и всего 51 человек из России. Своей пациентской организации в России не существует. Задача Юник — информация и поддержка, она выпускает информационные брошюры по каждому заболеванию. Так, брошюра по трисомии по Х-хромосоме переведена на русский язык. В рамках организации обсуждаются непростые для родителей вопросы, например, надо ли рассказывать о таких болезнях детям? Как и когда?

«Что чувствуют родители, когда узнают о таком диагнозе у своих детей? — говорит Екатерина Векшина. – Хотелось бы, чтобы и у нас вместе с диагнозом они получали в руки информационную брошюру, список специалистов, которым надо показать ребенка, список проблем со здоровьем, на которые надо обратить внимание, и консультацию психолога».

Последний доклад Сабины Хаят (Медико-генетический научный центр) был посвящен самой интригующей теме — транссексуализму. По наиболее принятому сейчас определению транссексуализм — это несоответствие полового самосознания  индивида биологическому полу. Пол — это комплексный признак, у него есть много составляющих: генетическая (генотип), гонадная (половые железы), гаметная (сперматозоиды и яйцеклетки), гормональная (антрогены, эстрогены), морфологическая (мужской и женский фенотип), гражданская (запись в документах) и, наконец, половое самосознание, которое влияет на гендерную роль и выбор сексуального партнера. Развитие гендерной самоидентификации происходит под влиянием различных биологических и психосоциальных факторов.

В МКБ-10 (международная классификация болезней) указаны такие диагностические критерии транссексуализма:  желание жить и быть принятым в качестве представителя противоположного пола;  ощущение неадекватности анатомического пола; стремление добиться хирургической коррекции и гормональной терапии;  нарушение аутоидентификации устойчиво, по меньшей мере, 2 года;  это не симптом шизофрении и не обусловлено хромосомными аномалиями.

Однако в последней редакции — МКБ-11 такого диагноза больше нет, транссексуализм называется гендерным несоответствием и не считается психическим расстройством. Это произошло под влиянием общественных организаций, которые оказали давление на ВОЗ, чтобы исключить стигматизацию транссексуалов.

Данные о распространенности транссексуализма существенно разнятся: у мужчин, по статистике, его частота от 1 на 37 тысяч человек до 1 на 100 тысяч человек; у женщин – от 1 на 103 тысячи до 1 на 400 тысяч. Таким образом, соотношение мужского и женского транссексуализма  4:1 (интересно, что на постсоветском пространстве это соотношение обратное: женский транссексуализм встречается в 4 раза чаще, чем мужской).

Хромосомные аномалии, в том числе половых хромосом, для транссексуализма не характерны. А его генетическая основа подтверждается близнецовыми исследованиями — 39% монозиготных близнецов, как мальчиков, так и девочек, разделяют нарушения половой самоидентификации.

Найдено несколько генов-кандидатов, которые связывают с транссексуализмом. Их действия приводят, в частности, к изменениям в процессе гаметогенеза. А на уровне физиологии основные изменения происходят в мозге — в гипоталамусе, супрахиазматических ядрах и миндалевидном теле, все эти структуры участвуют в формировании половой самоидентификации.  Общий вывод специалистов: транссексуализм — это мультисистемное заболевание.

Вопреки обывательскому мнению, психиатры не связывают транссексуализм с шизофренией. Реплика психиатра: «К нам на прием с такими проблемами приходят в основном люди социально ориентированные и знающие, чего они хотят. Правда, зачастую у транссексуалов развивается депрессия, а иногда — биполярное расстройство, что неудивительно, так как они вынуждены жить, ощущая себя «не в своем поле».  Основной наш вывод — гендерные проблемы транссексуалов не являются симптомами психической болезни. Но при этом мы должны быть уверены, что человек желает сменить пол не по каким-то бредовым мотивам (типа голосов свыше) и не под влиянием интернета или чьего-то влияния».