Авторы нового исследования поместили молодых мышей в возрасте 2 месяцев в одну клетку со старыми, 18-месячными. У молодых мышей при этом состав микробиома становился более «старым», и это ухудшало их кратковременную память, не влияя на другие аспекты здоровья. Когнитивные способности животных оценивали с помощью тестов на способность отличать знакомый объект от незнакомого (если мышь помнит объект, она тратит на его изучение меньше времени) и долговременную пространственную память в лабиринте Барнса. Трансплантация фекальной микробиоты от старых животных молодым также приводила к ухудшению памяти.

Анализ состава микробиома показал, что лучший кандидат на роль фактора, ухудшающего память, — вид Parabacteroides goldsteinii, численность которого возрастает у стареющих мышей. Когда кишечник молодых мышей, лишенных собственной микробиоты, колонизировали P. goldsteinii, у них тоже снизились когнитивные функции.

У молодых мышей со «старым» микробиомом снижалась активность нейронов в гиппокампе (область мозга, связанная с памятью и обучением). В нейронах уменьшилась экспрессия генов раннего ответа, также снизилось содержание маркера активности нейронов белка cFos в участках гиппокампа CA3, CA1, зубчатой извилине. Аналогичные изменения вызвала колонизация молодых мышей P. goldsteinii, а снижение общего количества микробиоты ЖКТ вызывало противоположные изменения и даже корректировало дефицит памяти у старых мышей.

Далее авторы попытались установить, как работает этот молекулярный механизм. Снижение активации нейронов у старых мышей и молодых мышей со «старым» микробиомом происходило не только в гиппокампе, но и в ядре одиночного тракта (NTS) — области мозга, которая участвует в обработке сенсорной информации. Активация нейронов, экспрессирующих TRPV1, предотвращала нарушение работы гиппокампа у молодых мышей, содержащихся вместе со старыми. Рецептор TRPV1 активно экспрессируют афферентные нейроны, то есть те, которые передают сигналы от внутренних органов в мозг. Удаление этих нейронов или нарушение их функции у молодых мышей нарушало распознавание новых объектов и активность гиппокампа.

Авторы обнаружили в блуждающем нерве, который проводит сигналы как от мозга к внутренним органам, так и в обратном направлении, специфическую подгруппу сенсорных нейронов, экспрессирующих белки PHOX2B и TRPV1. (Второй белок — маркер нейронов блуждающего нерва, в афферентных нейронах спинного мозга он не экспрессируется.) Активация этой подгруппы нейронов блокировала ухудшение когнитивных функций при воздействии «старого» микробиома.

В экспериментах in vitro авторы показали, что бактерии P. goldsteinii производят среднецепочечные жирные кислоты (СЦЖК), и предложили следующий механизм. СЦЖК попадают в кровоток и связываются с рецептором GPR84 на Миелоидные клетки###миелоидных клетках. В свою очередь, миелоидные клетки выделяют сигнальные молекулы, такие как IL-1β, которые подавляют активность блуждающего нерва. В итоге развиваются нарушения активности гиппокампа, приводящие к ослабеванию памяти.

Этот механизм был подтвержден экспериментальными фактами.

Один из соавторов статьи, Кристоф Тайс из Стэнфордского университета, сравнил нарушения активности блуждающего нерва, вызванные изменениями микробиома, с возрастным ухудшением зрения и слуха. Аналогичным образом с возрастом теряется способность адекватно воспринимать сигналы от внутренних органов, что влияет на работу мозга.

Пока неясно, почему в микробиоме стареющего животного происходят изменения даже в стандартизированных лабораторных условиях. Очевидно, что это связано с возрастными изменениями в организме, такими как воспаление, перестройка метаболизма или дисфункция кишечника. Также неизвестно, насколько эти результаты применимы к людям. А в одной из недавних работ было показано, что количество P. goldsteinii в микрофлоре ЖКТ, напротив, уменьшается с возрастом и у людей, и у мышей, и роль этих бактерий оценена как положительная.

В любом случае понимание механистических связей между микробиомом кишечника и когнитивными функциями имеет большое значение для разработки вмешательств, продлевающих интеллектуальную сохранность человека.

Кишечный микробиом сигнализирует о ранней стадии болезни Альцгеймера

Трансплантация фекальной микробиоты от пожилых мышей молодым повысила их плодовитость

У женщин в репродуктивном возрасте гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось регулирует выработку и высвобождение гормонов, необходимых для овуляции и менструации. По мере прогрессирования менопаузы яичники теряют восприимчивость к гормональным сигналам. С другой стороны, кишечная микрофлора участвует в метаболизме эстрогена. Ранее было показано, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) связан с изменениями состава фекальной микробиоты. ТФМ от пациенток с этим заболеванием вызывает дисфункцию яичников у здоровых самок мышей. Авторы нового исследования подтвердили, что профили фекальной микробиоты различаются у старых и молодых мышей и изменяются после химически индуцированной недостаточности яичников, причем эти изменения не сходны с теми, что вызываются старением.

Чтобы исследовать влияние «старой» микрофлоры на функцию яичников, молодым взрослым самкам мышей вводили антибиотики и противогрибковые препараты, а потом этим мышам, лишенным собственной микробиоты, проводили ТФМ либо от других молодых самок, либо от самок в эстропаузе (состояние, подобное менопаузе у человека).

«Изначально мы предполагали, что увидим негативное воздействие старого микробиома на функцию яичников, но, к нашему удивлению, обнаружили обратное», — сказала Мин Ху Ким, сотрудник лаборатории Бенаюн и первый автор исследования.

Как показало РНК-секвенирование, после ТФМ от старых мышей транскриптомы клеток яичников приобрели черты, характерные для более молодых животных. В яичниках реципиентов также снизилась экспрессия генов, связанных с воспалением. После ТФМ от старых животных у молодых было больше детенышей, сократилось время от первого спаривания до появления потомства. Некоторые мыши, получившие микробиом от молодых мышей, так и не произвели потомство за период наблюдения, но после ТФМ от старых особей детеныши появились у всех. Также у мышей после ТФМ от старых и молодых доноров различался состав метаболитов сыворотки крови.

Профили кишечной микробиоты у мышей проанализировали с помощью секвенирования ампликонов генов 16S рРНК. Количество некоторых видов (Bacteroides xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, Parabacteroides distasonis и B. stercoris) повышается при СПКЯ, но было снижено у реципиентов микрофлоры эстропаузальных мышей. Авторы также выделили виды, которые могут вызвать наблюдаемое ремоделирование транскриптома (B. zhangwenhongii, Shigella flexneri, B. stercoris и B. graminisolvens) или влиять на уровни гормонов (Sh. flexneri, Parabacteroides merdae и Porphyromonas sp. oral taxon 275).

Данные о влиянии ТФМ от пожилых доноров на здоровье молодых реципиентов противоречивы; есть и другие работы, где «старый» микробиом оказывался полезным, в том числе для нейрогенеза в гиппокампе.

Улучшения фертильности при трансплантации микробиома старых самок, очевидно, могут быть связаны с эстроболомом — подгруппой микробиома, которая участвует в метаболизме эстрогена и таким образом влияет на гормональный баланс. По мере старения яичников их реакции на сигналы эстроболома снижается, и возможно, что эстроболом, в свою очередь, усиливает экспрессию этих молекулярных сигналов. (Компенсаторные эффекты микробиома кишечника, смягчающие неблагоприятные изменения в организме хозяина, хорошо известны.) Если реципиент ТФМ — молодая особь с более чувствительными к эстрогену яичниками, эффект усиленного сигнала становится заметнее.

В частности, кишечная микробиота регулирует действие эстрогена посредством секреции фермента β-глюкуронидазы, который повышает биодоступность эстрогена. Интересно, что у мышей после ТФМ от старых самок в сыворотке крови уровень β-эстрадиола (основного гормона из группы эстрогенов) был снижен, но при этом прогнозировуемая активность β-глюкуронидазы повышена. Это может свидетельствовать о лучшей регуляции гормональной среды, изменении местного или системного метаболизма эстрогена без повышения базального уровня гормона в крови. Также в качестве мишеней воздействия микробиоты авторы рассматривают пути витамина К2 и CD38-NAD.

Эти результаты указывают на возможность замедления репродуктивного старения через воздействие на микробиом кишечника. Старение яичников не только снижает фертильность, но и повышает риск остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. Ранняя менопауза связана с меньшей продолжительностью жизни. Таким образом, изменения состава микробиома могли бы положительно повлиять на целую группу значимых возрастных заболеваний.

Микробиота кишечника человека вырабатывает серотонин

В геноме людей современного типа (ЧСТ), как современных, так и древних есть «неандертальские пустыни» — участки, где неандертальских аллелей мало. Они присутствуют как в аутосомах, так и в Х-хромосоме. О «неандертальских пустынях» в нашем геноме говорилось, например, в работе 2024 года, авторы которой получили высококачественные геномы двух людей современного типа, живших в Европе около 45 тысяч лет назад, — мужчины из пещеры Ранис (Германия) и женщины из пещеры Злата Кун (Чехия). Современные люди прибыли в Европу более 45 тысяч лет назад и по крайней мере 5000 лет жили там одновременно с неандертальцами, которые исчезли около 40 тысяч лет назад. По данным этого исследования, гибридизация с неандертальцами должна была произойти 45–49 тысяч лет назад, в пределах 80 поколений или примерно за 2,4 тысячи лет до того, как жили два изученных индивида, — то есть гораздо позднее, чем считалось. При этом в геномах мужчины из Ранис и женщины из Злата Кун уже присутствовали все пять «неандертальских пустынь», и авторы работы делали вывод, что эти «пустыни» сформировались в течение 80 поколений. (Подробнее на PCR.NEWS.)

С другой стороны, в геноме неандертальцев тоже присутствуют следы интрогрессии человека современного типа, в частности, у неандертальской женщина с Алтая, жившей 122 тысяч лет назад. (Это последствия более ранней встречи двух племен людей — около 250 тысяч лет назад.) И в геномах неандертальцев также есть ЧСТ-пустыни — участки, где нет аллелей человека современного типа, и их расположение до некоторой степени коррелирует с нашими «неандертальскими пустынями». (В исследовании, где это было установлено, участвовали авторы нового статьи.) Исчезновение определенных аллелей может быть связано с несовместимостью наших и неандертальских вариантов генов, например, из-за эффекта эпистаза — подавления гена другим неаллельным геном.

В новом исследовании авторы предложили другое объяснение. Много «неандертальских пустынь» расположено в человеческой Х-хромосоме. Что, если неандертальские аллели не были уничтожены действием отбора, а их изначально было мало из-за неравномерного вклада неандертальских мужчин и женщин — чаще женщины ЧСТ скрещивались с неандертальскими мужчинами, чем наоборот. (Женщина передает свои Х-хромосомы детям обоего пола, мужчина передает свою Х-хромосому только дочерям, соответственно, передача аллелей Х-хромосомы снижена, если среди наших неандертальских предков мужчин больше, чем женщин).

Чтобы выбрать между гипотезами, авторы исследовали аллели человека современного типа в неандертальских геномах. С помощью инструмента идентификации локальной интрогрессии IBDmix они сравнили геномы 73 женщин из Африки южнее Сахары (современные популяции, в которых неандертальская примесь наиболее низкая) и геномы неандертальских женщин — в первую очередь алтайский геном возрастом 122 тысяч лет, самый старый из высококачественных геномов неандертальцев, но также геномы женщин из Чагырской (возраст 80 тысяч лет) и Виндии (52 тысячи лет).

Результат оказался удивительным: у алтайской неандерталки в Х-хромосоме на 62% больше аллелей ЧСТ, чем в аутосомах (неполовых хромосомах). Размеры популяций алтайских неандертальцев и их предков на этот результат повлиять не могли, подчеркивают авторы.

Допустим, «неандертальские пустыни» в нашем геноме возникают под действием естественного отбора. Тут могут действовать два разных механизма. Возможно, отбор направлен против интрогрессирующих аллелей как таковых, потому что они плохо работают в «чужом окружении». Тогда можно ожидать, что и в неандертальской Х-хромосоме будет меньше аллелей ЧСТ в тех же зонах, где у человека современного типа находятся «неандертальские пустыни». Но, как видим, это не так: неандертальские Х-хромосомы содержат больше аллелей ЧСТ, чем аутосомы.

Возможен и другой вариант: аллели ЧСТ в Х-хромосомах поддерживаются отбором, потому что повышают приспособленность, и выигрывают конкуренцию с неандертальскими аллелями. (Или, что то же самое с точки зрения эффекта, неандертальские аллели отбором не поддерживаются, например, из-за высокой мутационной нагрузки, вызванной меньшими размерами популяции.) Тогда можно было бы ожидать, что в неандертальской Х-хромосоме они будут сохраняться в функциональных регионах, например, в кодирующих белки последовательностях. Однако, по данным авторов, и это не так: наоборот, аллели ЧСТ преимущественно сохраняются в некодирующих участках, как в Х-хромосоме, так и в аутосомах.

Затем авторы рассмотрели, как должно было повлиять на баланс аллелей преимущественное скрещивание женщин современного типа с мужчинами-неандертальцами, снижающее относительное количество копий аллелей Х-хромосомы. Тут они также предлагают два механизма: демографические процессы (такие, как неравномерное перемещение полов на территорию другой популяции) или брачные предпочтения.

Демографическое объяснение возможно, однако с его помощью крайне сложно «обеспечить» такое количество ЧСТ-аллелей в неандертальской Х-хромосоме. Даже если все люди современного типа в племени неандертальцев будут женщинами, это даст повышение частоты аллелей ЧСТ в Х-хромосоме по сравнению с аутосомами только на 33%. В то же время Y-хросомомы неандертальцев получены от людей современного типа. Так что для достижения наблюдаемой картины необходимы сложные сценарии с несколькими волнами избирательных по полу миграций.

Брачные предпочтения авторы считают наиболее правдоподобным вариантом: по их мнению, для объяснения подобных частот аллелей в Х-хромосоме достаточно постоянного предпочтения мужчин с неандертальским генотипом либо предпочтения женщин с ЧСТ-генотипом. Моделирование, проведенное авторами, показывает, что подобные предпочтения могло бы вызвать наблюдаемое смещение довольно быстро и после единичного события интрогрессии. Авторы отмечают, что эта гипотеза объясняет и «неандертальские пустыни» в Х-хромосоме ЧСТ (даже в самых ранних евразийских геномах, таких как Ранис и Злата Кун), и преобладание аллелей ЧСТ в неандертальских Х-хромосомах.

В то же время авторы признают, что отбор против функциональных аллелей мог иметь место — неандертальских аллелей в кодирующих последовательностях относительно мало, хотя «этого, вероятно, было недостаточно, чтобы обусловить повсеместное отсутствие неандертальского вклада в генофонд X-хромосомы современного человека». По их мнению, возможно сочетание нескольких сценариев, однако предпочтение определенных партнеров, сохранявшееся как минимум сотни тысяч лет (от одного смешения до другого) они считают наиболее экономным объяснением.

Неандертальцы потеряли свою Y-хромосому из-за браков с кроманьонцами

В яичниках пациенток с ПНЯ обычно нет фолликулов (яйцеклеток, окруженных эпителиальными клетками и соединительной тканью) на поздних стадиях развития. Фолликулы на ранних стадиях не отвечают на стимуляцию гонадотропинами, с помощью которых обычно получают яйцеклетки для ЭКО. Тем не менее присутствие незрелых фолликулов делает возможным восстановление фертильности.

Специалист по репродуктивной биологии из Университета Гонконга Куй Лю и его коллеги провели скрининг 1297 лекарств, одобренных FDA США, на мышиных яичниках in vitro. Они обнаружили десять препаратов, увеличивающих экспрессию гена KitL, ассоциированного с развитием фолликулов. (белок KITL связывается с рецепторами ооцита Kit и активирует сигнальный путь PI3K, который и запускает первичную активацию фолликулов). Среди них выбрали финеренон — нестероидный селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов, который поддерживает функцию почек и сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), связанной с диабетом 2-го типа. Этот препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его принимают в виде таблеток. При ХБП он подавляет воспаление и фиброз.

На изолированные мышиные фолликулы финеренон не действовал. Однако в исследованиях на тканях яичника новорожденных мышей он способствовал росту фолликулов. Когда его вводили инъекционно или перорально старым мышам, у которых было меньше фолликулов, чем у молодых, развитие фолликулов также наблюдалось. Молодые мыши, получавшие финеренон, приносили больше мышат, чем контрольные. Никакого негативного воздействия на здоровье потомства показано не было.

Секвенирование РНК единичных клеток яичника мыши, в который вводили финеренон, подтвердило, что препарат изменяет активность генов, влияющих на структуру ткани яичников, а именно снижает экспрессию генов коллагена и других белков соединительной ткани. Сайленсинг генов, отвечающих за продукцию коллагена, с помощью коротких интерферирующих РНК, или обработка мышиных яичников другими ингибиторами его продукции (нинтеданиб, руксолитиниб и др.) также способствовали развитие фолликулов.

Эффект финеренона может быть опосредован механическими факторами — развитию фолликулов благоприятствует уменьшение плотности ткани яичника, а также связанное с ними изменение молекулярного сигналинга. Ассоциация между фиброзом и ПНЯ хорошо известна, при этом антифибротические препараты могут замедлять старение яичников у мышей. Даже обработка мышиных яичников в культуре коллагеном и трипсином вызывает выход из ядра белка FOXO3, маркера активации фолликулов, а внешнее давление на яичники препятствует их активации.

Авторы статьи провели небольшое клиническое испытание, в котором 14 женщин с первичной недостаточностью яичников принимали финеренон от двух до семи месяцев (по 20 мг дважды в неделю). УЗИ показало, что в яичниках всех участниц появились фолликулы на поздних стадиях развития. На момент публикации для семи участниц удалось получить зрелые яйцеклетки для ЭКО или замораживания; в трех случаях провели ЭКО и получили эмбрионы. Данных об имплантации эмбрионов пока еще нет. Тем не менее результаты воодушевляющие. Авторы планируют более обширное мультицентровое исследование воздействия финеренона на фертильность при ПНЯ.

Это небольшое исследование имеет очевидные ограничения. Репродуктивный биолог из Университета Аделаиды Ребекка Робкер отмечает в комментарии для Science, что авторы не продемонстрировали напрямую воздействие подавленного фиброза на фолликулы. У исследования не было контрольной группы (что важно, так как в редких случаях беременность у женщины с ПНЯ наступает и без лечения в 5–10% случаев). Все участницы получали гормонозаместительную терапию, а также препарат кломид, способствующий росту фолликулов. Влияние этих факторов должно быть учтено в дальнейших исследованиях.

Так или иначе, воздействие на строму яичника, уменьшающее фиброз, а не на сами фолликулы, может быть эффективной терапевтической стратегией. Можно предположить, что и другие стратегии, модулирующие микроокружение яйцеклетки, также способны продлить функциональное долголетие яичника.

Анастасия Ефименко: «В моей области главное правило — это найти правильную нишу»

Биоинженеры и нейробиологи из Испании описали клинический случай полностью незрячего пациента, у которого частично восстановилось зрение. Неожиданное улучшение произошло после участия в клиническом испытании (КИ) устройства для стимуляции зрительной коры.

Доброволец — 65-летний мужчина, ослепший в результате двусторонней неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (НПИН). В конце 2018 года у него развилась НПИН в правом глазу, ее диагностировали по острой и безболезненной потере зрения с дефектом относительной афферентности зрачков (признак сниженной реакции на свет в одном глазу, также известный как зрачок Марка Ганна). У пациента выявили отек зрительного нерва и кровоизлияния в сетчатке. Через шесть недель патология развилась и в левом глазу. Другие возможные причины оптической нейропатии, например, наследственные, исключили по результатам диагностики.

До КИ у мужчины отсутствовала реакция на свет в правом глазу, а в левом была едва заметной. Установку имплантата — интракортикальной матрицы, содержащей 100 микроэлектродов, — ему провели через 3 года и 10 месяцев после выявления двусторонней НПИН. Устройство имплантировали в зрительную кору возле границы зон V1 и V2.

Через два дня после операции авторы начали предварительные эксперименты, чтобы выявить пороговые значения для фосфенов (зрительных ощущений, не связанных с прямым воздействием света) на отдельных электродах. Пациент внезапно сообщил, что начал различать некоторые движения исследователей рядом с ним. Сперва авторы предположили, что дело в спонтанной активации, которая может происходить в первые недели после имплантации микроэлектродов, и объяснили это добровольцу. Однако он продолжал утверждать, что воспринимает движения окружающих. Жена пациента, которая находилась в этот момент рядом, подтвердила, что он впервые сообщил о способности что-то видеть после потери зрения. Когда один из исследователей начал двигать руками перед испытуемым и просил описать их положение, пациент каждый раз давал точные ответы.

КИ длилось шесть месяцев, после чего пациенту провели операцию по извлечению стимулирующего устройства. Зрение участника оценивали с помощью теста на базовое восприятие света и движений (Basic Assessment of Light and Motion, BaLM). Максимальный показатель восприятия был достигнут через неделю после операции. После этого исследователи перешли к регулярной электрической стимуляции зрительной коры: ее проводили пять дней в неделю по 3–4 часа в день, и каждый месяц повторно проводили тест BaLM. К первому месяцу после имплантации пациент уверенно воспринимал свет, расположение его источника и направление движения как двумя глазами, так и каждым глазом по отдельности.

Фрайбургский тест остроты зрения (FrACT) до операции не проводили, поскольку доброволец не был способен видеть экран. Однако после установки имплантата он смог проходить этот тест. Острота зрения рассчитывалась как процент от нормы (изначально — около 0,1%). Через шесть месяцев FrACT выявил улучшение бинокулярного зрения в 23 раза (для левого и правого глаза — в 19 и 15 раз соответственно). После извлечения устройства острота зрения несколько снизилась, однако через 18 месяцев бинокулярное зрение все еще было в 11 раз лучше, чем до операции. По критериям ВОЗ это все еще считается слепотой, однако доброволец был способен точно ответить, например, сколько пальцев ему показывают.

Помимо оценки остроты зрения добровольца ученые регистрировали с помощью микроэлектродов зрительные вызванные потенциалы, то есть электрофизиологические сигналы зрительной коры. Их уровень до операции был практически нулевым, однако затем авторы детектировали частичное восстановление активности, которое соотносилось со зрительными стимулами.

Пациент выполнял и другие задания, более приближенные к бытовым, такие как узнавание объектов или сортировка носков разного цвета. Он смог распознавать геометрические фигуры и буквы, а также справлялся с заданиями на зрительно-моторную координацию — называл лежащие на столе предметы и затем брал их в руки. Испытуемый сообщил, что частичное восстановление зрения позволило ему более уверенно передвигаться и упростило повседневные задачи.

Исследователи сочли результат неожиданным, и это отражено в заголовке их статьи (он начинается словами «The unexpected sight»). О частичном восстановлении зрения сообщалось и ранее, однако оно происходило в течение первых нескольких недель, а в данном случае пациент был незрячим более трех лет. Авторы предполагают, что электростимуляция зрительной коры с помощью микроэлектродов могла инициировать молекулярные и клеточные каскады, способствующие росту нейронов и формированию синапсов. Они подчеркивают, что восстановление зрительной функции в данном случае — необычное явление, и его возможный механизм требует серьезного изучения.

Фотоэлектрический имплантат стимулирует сетчатку и восстанавливает центральное зрение при макулодистрофии

Несмотря на то, что пинеальный комплекс известен как «теменной глаз» (иногда «третий глаз») у позвоночных, его предполагаемая роль в зрении у ранних позвоночных остаются неизвестными. Принято считать, что для восприятия изображения у позвоночных служат только два глаза. Однако опубликованная в Nature статья посвящена интересному открытию: по-видимому, у самых ранних ископаемых позвоночных имелось четыре глаза, способных к зрительному восприятию.

В глазах камерного типа у позвоночных имеется сферическая линза — хрусталик, — сетчатка, радужная оболочка и глазодвигательные мышцы. Эти черты упрощают идентификацию глаз у ископаемых позвоночных: пигментный эпителий сетчатки, богатый, часто формирует темные пятна, а хрусталик оставляет рельефный отпечаток или заполняется минеральными отложениями.

Древнейшие ископаемые позвоночные — миллокунмингиды (myllokunmingid, впервые описаны по останкам из окрестностей китайского города Куньмин, от которого и образована часть названия) — относятся к кембрийскому периоду. Авторы статьи проанализировали десять экземпляров, обнаруженных в Чэнцзяне (юг Китая). Шесть из них принадлежали виду Haikouichthys ercaicunensis, а еще четыре — к неназванному таксону миллокунмингид. На голове всех ископаемых имелись две пары черных пятен, причем более крупные, расположенные по бокам, интерпретировались как глаза, а центральная пара — как ноздри.

С помощью энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии, рамановской спектроскопии и рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии исследователи установили, что как боковые, так и средние черные пятна имеют органический состав. Органический материал в них, как показала сканирующая электронная микроскопия, представлен микротельцами яйцевидной или цилиндрической формы.

Микротельца в латеральных глазах H. ercaicunensis имели овальную форму — от 250 до 900 нм по длинной оси, от 200 до 800 нм по короткой. У них был единственный морфотип; преобладающее соотношение длины к ширине составляло 1,04.

В латеральных глазах другой миллокунмингиды ученые обнаружили два различных морфотипа микротелец. Первый характеризовался соотношением длины к ширине около 1,12 и напоминал овальные микротельца H. ercaicunensis. Второй морфотип был цилиндрическим, соотношение длины к ширине составило 2,00 (400–1200 нм по длинной оси и 200–550 — по короткой).

Сравнительный анализ показал, что по форме и размеру эти микротельца идентичны меланосомам, описанным как у ископаемых, так и у живых позвоночных. В пользу этого говорит и наличие центрального отверстия в ископаемых микротельцах — оно могло остаться от обогащенного феомеланином ядра. Феомеланин менее химически стабилен и легче растворим, чем эумеланин, поэтому феомеланиновое ядро могло не сохраниться и оставить пустое пространство. Это согласуется с моделью строения меланосомы, ядро которой богато феомеланином, а периферия — эумеланином. Такие меланосомы встречаются в радужной оболочке глаза современных видов, в том числе человека.

Предположение о наличии меланосом в глазах позвоночных из Чэнцзяна подтвердилось данными времяпролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ToF-SIMS).

Охарактеризовав глаза обоих видов миллокунмингид из Чэнцзяна, ученые перешли к анализу срединной пары темных пятен. Они были меньше латеральных глаз — диаметр составил 160–240 мкм у H. ercaicunensis и 90–120 мкм у родственного вида.

Исследователи установили, что срединные пятна имели органический состав и содержали микротельца, похожие на меланосомы глаз. В срединных органах H. ercaicunensis авторы обнаружили только яйцевидные меланосомы, как и в латеральных глазах, а у неназванного вида. — как яйцевидные, так и цилиндрические. Содержание меланина в микротельцах авторы подтвердили результатами ToF-SIMS.

Присутствие меланосом в срединных пятнах древних позвоночных из Чэнцзяна говорит о наличии в них пигментного эпителия сетчатки. Кроме того, в глазах обоих видов обнаружилась овальная структура, ее размер и форма были одинаковы у всех экземпляров — от 80 до 110 мкм, то есть примерно 20% диаметра всего глаза. Ученые интерпретировали эту структуру как хрусталик глаза и показали, что она встречалась также в срединных органах, хотя в них была пропорционально больше и занимала от одной трети до двух пятых диаметра сетчатки.

Ранее срединные пятна на голове ископаемых миллокунмингид из Чэнцзяна интерпретировались как ноздри. Однако новые данные указывают на то, что эти органы представляли собой пару камерных глаз, состоящих из пигментного эпителия сетчатки с меланосомами и хрусталика. Авторы подчеркивают, что их открытие — повод пересмотреть идентичность пинеального комплекса, поскольку его происхождение может быть связано с обнаруженной второй парой глаз кембрийских рыб.

Эволюция строения конечностей позволила увеличить размеры позвоночных

Глаз наутилуса сформировался в результате дегенерации более сложного органа

Эту находку недавно вспоминали в связи с секвенированием палеоРНК: ученые, которые анализировали РНК мамонта, ранее проводили аналогичное исследование туматского щенка. Геном этого щенка «участвовал» в исследовании 2022 года, в котором было показано, что одомашнивание волков могло произойти дважды, на востоке и на западе Евразии. У волчонка нашли делецию K^B в гене бета-дефензина CBD103, связанную с черным цветом шерсти у псовых. Действительно, щенки были темно-коричневого цвета.

В том же местонахождении, получившем название Сыалах (Селлях, Илин Сыаллах), были найдены кости и череп мамонта с повреждениями. Это вызвало предположения, что Сыалах был постоянным местом разделки мамонтов. Предполагается также, что туматские щенки относились к ранней одомашненной линии (привыкшей к присутствию человека или даже прирученной). Тем не менее анализ генома щенка Тумат-2 не показал родства с современными собаками. Обоим волчатам могло быть семь-девять недель, и, согласно генетическим данным, они могли быть однопометниками.

Метагеномный анализ желудочно-кишечного тракта волчат выявил 37 таксонов, включая один из видов трясогузки и шерстистого носорога (его мтДНК была обнаружена в ЖКТ обеих особей). Интересно, что было найдено много растительных остатков; очевидно, волчата или их мать ели растения, как и современные псовые. Щенки современных волков в таком возрасте могут есть пищу, которую для них отрыгивают взрослые волки, или самостоятельно поедать мелких животных. К разочарованию исследователей, генетических следов присутствия мамонта в рационе волчат найдено не было.

В желудке Тумата-1 был найден фрагмент кожи шерстистого носорога размером в несколько квадратных сантиметров, покрытый шерстью. Датировка с помощью радиоуглеродного метода дала возраст 14,4 тысячи лет; следовательно, это один из самых поздних известных образцов шерстистого носорога.

Фрагмент шкуры шерстистого носорога, найденный в желудке волчонка. 2020. Фото: Лов Дален/Стокгольмский университет

Из небольших фрагментов ткани была выделена ДНК. Секвенирование проводилось на платформе Illumina NovaSeq. Авторам удалось получить покрытие глубиной более 10х.

Исследователи провели сравнение генома с геномами двух других шерстистых носорогов позднего плейстоцена из Сибири (местонахождения Раквачан и Пинейвеем, оба существенно восточнее Тумата, возраст особей — около 18 и 49 тыс. лет назад соответственно). Анализ всех трех геномов указывал на сходную демографическую траекторию шерстистого носорога: резкое сокращение численности в раннем плейстоцене, стабильная численность популяции в среднем плейстоцене и постепенное сокращение в позднем плейстоцене. Следов каких-либо неблагоприятных событий, которые могли произойти незадолго до исчезновения вида, в геномах не обнаружено. В частности, ни в одном из трех геномов, существенно различающихся по возрасту, не было протяженных гомозиготных участков (runs of homozygosity, ROH), указывающих на недавний инбридинг. Это также подтверждает, что численность шерстистых носорогов за несколько столетий до вымирания была стабильной.

Шерстистые носороги вымерли между14,7 и 12,8 тысяч лет назад, хотя численность вида начала сокращаться уже 35 тысяч лет назад. Таким образом, носорог, съеденный туматскими волчатами, жил как раз в эпоху вымирания. Авторы делают вывод, что вымирание вида произошло относительно быстро.

«Полное секвенирование генома животного ледникового периода, найденного в желудке другого животного, никогда ранее не проводилось», — подчеркивает Камило Чакон-Дуке, до недавнего времени научный сотрудник Центра палеогенетики.

Получены профили экспрессии генов мамонтов позднего плейстоцена

Голубые антилопы не страдали от инбридинга, но вымерли из-за колонизации Африки

Первое древнерусское государство объединило народы, населявшие Восточную Европу во второй половине I тысячелетия н. э. Согласно «Повести временных лет», оно было основано в 862 году, когда его правителем стал варяжский князь Рюрик. Тот же источник перечисляет древнерусские этнические группы: поляне, древляне, волыняне, северяне, радимичи, вятичи, кривичи, ильменские словене, дреговичи, полочане, уличи, дулебы, тиверцы, белые хорваты. Среди «иных языков» (неславянских народов) в летописях упоминаются чудь, меря, весь, мурома, которые обитали в северных и северо-восточных регионах Руси до прихода славян.

Авторы исследования отмечают, что восточноевропейское средневековое государство, о котором идет речь, имеет ряд различных наименований в исторической литературе. В данной статье используется обобщенный термин «Русь», «древняя Русь».

Образование единого государства в X–XI вв. н.э. подтверждается формированием и распространением русской археологической культуры. Однако у историков и археологов нет общего мнения относительно генетических особенностей славянских племен, населяющих территорию Руси, их взаимодействия с финно-угорскими племенами или кочевыми тюркоязычными группами на юге. Получение генетических данных осложняется тем, что практика кремации останков в древней Руси сохранялась до конца X века (до христианизации).

Чтобы прояснить происхождение и генетическую структуру населения Руси на ранних этапах формирования государства, исследователи провели полногеномное секвенирование ДНК из костных образцов 200 человек. Большинство их жило в X-XIII вв.; захоронения относились к русско-восточнославянскому, финно-угорскому или смешанному типу. Среднее покрытие генома для 173 образцов варьировало от 0,02x до 15,8x. Для всех исследованных образцов определили полные последовательности митохондриальной ДНК и митохондриальные гаплогруппы. Среди представителей неславянских народов, включенных в исследование, были финно-угорские народы (мурома и мордва, XII-XIV вв. н.э.), а также волжские булгары и представителями восточно-балтийской латгальской культуры (VIII-X вв. н.э.).

Анализ главных компонентов (PCA) продемонстрировал, что жители средневековой Руси за редкими исключениями сходны с современными европейским индивидами. Большинство русско-восточнославянских образцов группировались в два генетических кластера. Главный кластер (Большая Древняя Русь, 75 образцов) включал индивидов преимущественно из славянских захоронений Центральной Волги-Оки, Западного Днепра-Двины, Северо-Западной (Новгородской) и Южной Руси XI-XIII веков н.э., а также из захоронений позднего средневековья (XIV-XVII века н.э.). К нему принадлежали и несколько образцов с севера древней Руси. Второй кластер (Северная Древняя Русь, 54 образца) включал индивидов из северных регионов Руси. В отличие от представителей первого кластера, они не были сходны с современными европейскими популяциями, но тяготели к современному населению Вологды и Архангельска, а также к современным финнам, веспам и карелам. Семь индивидов оказались в пространстве между кластерами, а отдельные образцы из южной части Руси продемонстрировали сходство с восточноазиатскими и кавказскими популяциями.

Анализ ADMIXTURE показал, что в генеалогическом составе древних жителей Руси преобладают европейские западные и восточные охотники-собиратели и неолитические земледельцы.

В целом результаты демонстрируют существование генетического континуума, преимущественно сформированный славянскими народами, на обширной территории Европейской равнины, и финно-угорскими (уральскими) народами Северной Руси. Оба основных кластера унаследовали один и тот же генетический субстрат от предшествующих древних популяций, который присутствовал в Восточной Европе и Балтийском регионе по крайней мере с бронзового века.

Авторы провели глубокий анализ Y-хромосомных и митохондриальных гаплогрупп. В кластере Большой Древней Руси 63% Y-хромосом относились к гаплогруппе R1a (R1a-Z282). Другие гаплогруппы, включая E1b, I2a, N1a, R1b и I1a, встречались с гораздо меньшей частотой. В то же время 81% мужчин из «северного» кластера принадлежали к Y-хромосомной гаплогруппе N1a, которая распространена по всей Северной Евразии и имеет наибольшую частоту среди современных популяций Фенноскандии, Уральского региона и коренных сибирских групп. Также в этом кластере с низкой частотой встречались линии Y-хромосом R1a, I1 и I2.

Субветви R1a-Z280 и R-PF6155 гаплогруппы R1a-Z282 сегодня наиболее распространены среди современных восточнославянских групп, что также указывает на прямую преемственность между средневековым населением Руси и современными славянами из этих регионов.

Большинство мужчин северного кластера принадлежали к Y-хромосомной гаплогруппе N-FT68246 (N1a1a1a1a2a1a1a), что подчеркивает важную роль «отца-основателя» в формировании этих популяций. Данная отцовская линия, по данным Международного общества генетической генеалогии (ISOGG) предположительно восходит к первым векам нашей эры и в настоящее время встречается исключительно среди русского населения.

Хотя «главный» и «северный» кластеры резко различаются по частотам Y-хромосомных гаплогрупп, они демонстрируют схожее распределение общих гаплогрупп мтДНК.

Сопоставление последовательностей мтДНК выявило прямые родственные связи по материнской линии между некоторыми людьми одних и той же или совершенно разных культур и эпох. Так, митохондриальный геном человека VII–VIII века н.э., череп которого был найден в Куриловке Курской области (образец DR10), полностью совпал с митохондриальным геномом венгерского короля Белы III, предка Белы Ростиславича, о котором рассказывала докладчица из Венгрии на конференции МД-2025. А женщина XII века из вятичского кургана Кременье (современное Подмосковье), обозначенная DR34, по материнской линии оказалась родственницей викинга. Этот человек был захоронен в Англии и, вероятно, погиб в 1002 году, в День святого Брайса, когда король Этельред Неразумный приказал убить всех данов. У них одна и та же гаплогруппа V1a1, и последовательности мтДНК совпали за исключением одной нуклеотидной замены. (О данной находке сообщает статья 2024 года в «Вестнике археологии, антропологии и этнографии».)

Премоляр женщины из могильника Кременье, использованный для экстракции ДНК | «Вестник археологии, антропологии и этнографии» 2024 | CC BY 4.0.

Авторы реконструировали по аутосомными и однородительским маркерам генеалогию большой семьи, охватывающую семь поколений и включающую 48 человек из захоронений Никольское, Минино, Нефедьево и Шуйгино в районе Белоозера. Большинство мужчин имели гаплогруппу Y-хромосомы N1a1a1a1a2a1a1a. Были выявлены и другие родственные связи в «северном» кластере.

В кластере Большой Древней Руси по данным PCA и ADMIXTURE выделили три субкластера: основной, к которому принадлежали образцы, сходные по генетическим профилям с современными восточными славянами, и еще два — смещенный в стороны современных восточно-балтийских групп и перекрывающийся с современными индивидами из Центрально-Восточной Европы и южными славянами. Примечательно, что для этих субкластеров не было выявлено существенных географических корреляций: жители близких городов оказывались в разных субкластерах, как и воины из могильника Гнездилово в Суздальском Ополье. Это позволяет предположить, что средневековые славянские «племена» не были генетически обособленными группами.

Авторы проанализировали полученный набор данных на наличие фрагментов IBD (identical by descent — идентичных по происхождению, то есть унаследованных двумя индивидами от общего предка без рекомбинации) и выявили предполагаемые родственные связи с другими средневековыми европейскими индивидами, например, с раннесредневековым человеком из Хорватии.

Особое внимание исследователи уделили проверке гипотезы о скандинавском генетическом вкладе, и этот вклад оказался незначительным. В ладожских захоронениях (X-XIII века н.э., северо-запад Руси), демонстрирующих признаки викингской культуры, большинство исследованных индивидов имели генетические профили сходные со скандинавскими. Для некоторых геномов удалось обнаружить связь через IBD (например, для образца VK56 — викинга с острова Готланд и двух человек из русского «северного» кластера). Но во всех случаях небольшие количество и длина IBD указывали на то, что общий предок этих людей мог жить за несколько столетий до эпохи викингов.

С другой стороны, некоторые ранее исследованные викинги оказались внутри главного кластера средневековой Руси, то есть имели славянское происхождение. Примечательно, что в «захоронениях дружинников» из суздальского Гнездилова и северного Никольского скандинавов не оказалось. В то же время захоронение в Никольском, в отличие от других белоозерских могильников, представлено в основном индивидами со славянскими, а не финно-угорскими генетическими профилями.

Наконец, авторы провели фенотипический анализ образцов (полногеномный анализ, мультиплексный HIrisPlex, а также анализ связанного с пигментацией аллеля HERC2 rs12913832). Согласно полученным данным, многие жители средневековой Руси, как и сообщали средневековые источники, имели голубые глаза, светлые или светло-каштановые волосы; все исследованные индивиды имели светлые оттенки кожи.

Это «первое всеобъемлющее геномное изображение средневековой Руси, демонстрирующее сложные культурные и генетические взаимодействия между славянскими, финно-угорскими и другими группами, которые сформировали первое русское государство», отмечают авторы. Также продемонстрирована генетическая преемственность между древними и современными восточнославянскими группами. Древние жители Северной Руси имели заметное сходство с несколькими современными финно-угорскими группами севера России.

Генетическая история европейских скифов

Семейство, населяющее исключительно Новый Свет, претерпело стремительную радиацию с наибольшими темпами видообразования среди описанных для певчих птиц. В настоящее время древесницевые насчитывают 18 родов и более сотни видов, многие из которых характеризуются яркими окрасами. С одной стороны, дивергенция связанных со половым отбором признаков — окраса и песни — способствует видообразованию. С другой стороны, молодые виды часто образуют зоны гибридизации, обеспечивающие передачу генов.

Авторы статьи в PLOS Biology секвенировали геномы 480 птиц почти из всех таксонов семейства — 100 видов из 17 родов. Построенное на их основе филогенетическое дерево за некоторыми исключениями соответствовало принятой классификации семейства.

Далее исследователи построили дерево на основе последовательности гена BCO2, который кодирует фермент, разрезающий желтые каротиноиды и играющий важную роль в формировании окраски. Это дерево существенно отличалось от того, что было построено по полным геномам. Так, по BCO2, но не по полным геномам вместе кластеризовались роды Vermivora и Geothlypis, а также Leiothlypis с Setophaga и Cardellina, что указывает на гибридизацию между этими группами.

Более подробный анализ нуклеотидных замен в BCO2 позволил выявить предполагаемое направление потока генов в группе Leiothlypis-Setophaga-Cardellina: от Leiothlypis к одному из видов Setophaga или Cardellina, где в гене появляется мутация. Далее новый гаплотип распространился по остальным видам реципиентам, у которых присутствует общий участок в 68 п.н. с мутациями, предположительно повышающими накопление жёлтых пигментов в перьях. При этом расчетное время расхождения для анализируемых групп птиц — 2,6–8,1 миллиона лет, а события гибридизации произошли 0,5–2 миллиона лет назад. Хотя гибридизация между настолько удаленными видами не является уникальным событием, факт гибридизации между родами представляет интерес для эволюционных биологов.

Авторы также обнаружили свидетельства передачи ключевого для формирования красных пигментов гена BDH1L от рода Cardellina двум видам рода Myioborus, а также перенос еще одного ответственного за красную окраску гена CYP2J19 внутри рода Myioborus.

Таким образом, интрогрессия между родами оказала значительное влияние на формирование окраски одного из самых ярких семейств Нового Света.

Цвет яиц у кукушек наследуется по материнской линии

В последние несколько лет появляется все больше данных в пользу того, что вирус опоясывающего лишая способствует снижению когнитивных функций. Опоясывающий лишай (герпес-зостер) — вирусная инфекция, которая вызывает болезненные высыпания на коже. Причина — в вирусе ветряной оспы (варицелла-зостер), который после инфекции в детском возрасте сохраняется в нервных клетках и может реактивироваться.

В 2024 году были опубликованы результаты исследования ученых из США, в котором почти 150 тысяч человек отвечали на вопросы о состоянии здоровья каждые два года. Опоясывающий лишай был ассоциирован с повышением на 20% риска субъективного снижения когнитивных функций, включая спутанность сознания и потерю памяти. Также начали накапливаться данные о том, что вакцинация против опоясывающего лишая снижает риск деменции, причем рекомбинантная вакцина даже эффективнее живой.

Весной 2023 года на medRxiv было опубликовано исследование медицинских карт около 300 тысяч жителей Уэльса. В этом исследовании было показано, что вакцинация снижает риск развития деменции на 20%. (В 2025 году эта статья вышла в Nature, подробнее на PCR.NEWS.)

С 1 сентября 2013 года в Уэльсе вакцинация живой аттенуированной вакциной Zostavax (Merck) против вируса варицелла-зостер стала доступна для лиц, родившихся 2 сентября 1933 года или позже. Для лиц более старшего возраста, родившихся до этой даты, вероятность получить вакцину была очень низкой.

В исследование включили более 282 тысяч человек, родившихся между 1 сентября 1925 года и 1 сентября 1942 года и не имевших деменции на момент начала программы вакцинации. Отдельно анализировали подгруппы людей, которым исполнилось 80 лет за неделю до 1 сентября 2013 года и в неделю после (т.е. первая подгруппа в программу вакцинации не попала, вторая попала, по остальным же параметрам различий не было, и разница в возрасте не превышала двух недель). Период наблюдения изначально составил 7 лет.

Сравнение родившихся в неделю до 2 сентября 1933 года и в неделю после показало, что включение в программу вакцинации снижало абсолютный риск развития деменции на 1,3%, относительный — на 8,5%. Сама вакцинация снижала риски на 3,5% и 20% соответственно.

Изучение групп с доступом к вакцинации и без доступа не менее важно, чем сравнение вакцинированных и невакцинированных. Оно показывает, что эффект существует независимо от «ошибки здорового вакцинированного» (люди, которые соглашаются вакцинироваться, могут иметь лучшее здоровье не собственно из-за вакцины, а потому, что серьезнее заботятся о себе).

Разрыв был хорошо заметен на графике.

Credit: Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08800-x | CC BY 4.0

Результат вызвал активное обсуждение: примечательно, например, что эффективность вакцины Zostavax в предотвращении опоясывающего лишая составляет всего лишь около 51%.

Новая статья в Cell представляет свежие данные по уэльской когорте: изучена частота диагнозов легких когнитивных расстройств (ЛКР, стадия, предшествующая деменции) и частота летальных исходов у больных деменцией. Как и в предыдущей работе, использовался метод разрывной регрессии. Исследователи ранее также проанализировали аналогичные медицинские записи в Австралии, где действует такая же программа вакцинации от опоясывающего лишая, как в Уэльсе, и получили сходные результаты.

За девять лет наблюдений легкое когнитивное расстройство было диагностировано у 20 712 (7,3%) участников. Но в группе, имеющей доступ к вакцинации, диагнозов было на 1,5 процентных пункта меньше, чем у не имевших доступа, а среди тех, кто получил вакцину, — на 3,1 процентных пункта меньше.

Когорта, в которой исследовалось влияние вакцинации против опоясывающего лишая на смертность от деменции, включала 14 350 человек, которым был поставлен диагноз «деменция» до 1 сентября 2013 года. В течение девяти лет умерло 49,1% участников с деменцией (это люди, у которых деменция в свидетельстве о смерти была записана как основная причина). При этом в группе имевщих доступ к вакцинации смертность была на 8,5 процентных пункта ниже, чем у не имевших, а среди вакцинированных — на 29,5 процентных пункта ниже. Есть предварительные указания на то, что эффект сильнее в подгруппе с более выраженной деменцией. В результате снизилась и смертность от всех причин.

Ранее уже отмечалось, что защитный эффект вакцины от опоясывающего лишая сильнее выражен у женщин сильнее, чем у мужчин, а также у более старших и ослабленных участников исследования. Последнее может быть связано с тем, что вакцинация подавляет активацию вируса в нервных клетках, тем самым предотвращая воспаление — ключевой процесс при многих хронических заболеваниях нервной системы. Эффекты активации иммунной системы проявляются заметнее у тех, у кого она ослаблена.

Теперь показано, что прививка защищает на всех стадиях нарушения когнитивных функций, от начальных до поздних. Авторы также сравнили воздействие вакцинации на разные типы деменции и подтвердили, что защитное действие сохраняется и при отдельном рассмотрении болезни Альцгеймера или сосудистой деменции. Ранее во многих работах были продемонстрированы ассоциации между вирусом варицелла-зостер и отложением бета амилоида, агрегацией тау-белков или поражениями сосудов ЦНС.

Пока остаются неизученными молекулярные и иммунологические механизмы, лежащие в основе этого эффекта. Неясно также, как долго он сохраняется после вакцинации.

Так или иначе, подтверждена эффективность против деменции относительно недорогого, одноразового и безопасного вмешательства. Для CNN исследование прокомментировала Анджелина Сутин, профессор поведенческих наук и социальной медицины из Медицинского колледжа Университета штата Флорида, которая не принимала участия в исследовании: «Когда люди узнают, что я изучаю деменцию, они часто спрашивают, что я рекомендую для поддержания здоровья мозга в пожилом возрасте. Я всегда говорю о трех вещах: занимайтесь спортом, общайтесь и делайте то, что вам нравится и что помогает вам чувствовать себя целеустремленным. Теперь я добавлю, что вам следует поговорить с врачом о вакцинации от опоясывающего лишая. Нет гарантии, что соблюдение этих рекомендаций предотвратит деменцию, но все это относительно просто и доступно и помогает дольше поддерживать здоровый когнитивный уровень»

«Мы надеемся собрать средства от благотворительных организаций на рандомизированное исследование живой вакцины против опоясывающего лишая, срок действия патента на которую истек, чтобы более надежно проверить эти результаты», — говорит руководитель исследования Паскаль Гельдсетцер из Стэнфордского университета.

В начале декабря появились сообщения о том, что Shingrix, единственная вакцина от опоясывающего лишая, разрешенная в РФ, не поступит в страну раньше второй половины 2026 года.

Вакцинация от опоясывающего лишая снизила риск развития деменции у пожилых людей

Ранее уже производились попытки получения исторической РНК; один из самых известных примеров — геном «испанского гриппа» H1N1. Авторы нового исследования в предыдущих работах получали РНК плейстоценовых псовых и обнаружили сотни неповрежденных микроРНК в образцах старше 14 тысяч лет. Те же условия, которые способствуют сохранению древней ДНК, — холод или предельно низкая влажность, — ингибируют РНКазы, и многие типы молекул РНК в древних образцах присутствуют в количестве сотен тысяч копий на клетку.

Теперь исследовательская группа под руководством Лова Далена и Марка Фридлендера (Стокгольм, Швеция) получила и секвенировала ДНК и РНК шерстистых мамонтов из северо-восточной Сибири возрастом около 40 000 лет. В двух случаях были взяты образцы кожи, в остальных — образцы мягких тканей.

Cell. 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2025.10.025 | CC BY 4.0

Полученные последовательности нуклеиновых кислот проанализировали с использованием метагеномных и метотранскриптомных подходов. Самыми надежными источниками древней РНК мамонтов были признаны образцы 1 (детеныш-самка Юка, 39 тысяч лет), 4 (детеныш-самец Оймякон, 44 тысяч лет назад) и 10 (самка, найденная недалеко от поселка Белая Гора в Якутии; этого мамонта в англоязычной литературе называют «Крис Уодл» за обильный шерстный покров, как у длинноволосого британского футболиста; ее возраст 44,9 тысячи лет, а по результатам филогенетического датирования на основе митохондриальной РНК — 52 тысячи лет). Мамонтенок Юка сохранился исключительно хорошо; ядра его клеток, имплантированные в мышиные ооциты, продемонстрировали активность. Самка мамонта из Белой Горы — та самая, для которой в 2024 году удалось реконструировать 3D-структуру хроматина.

Длина фрагментов РНК составляла десятки нуклеотидов, в среднем они были примерно вдвое короче, чем фрагменты древней ДНК. Последовательности РНК картировали на геном мамонта, полученный в работе 2024 года, и геном слона. Поскольку геном мамонта представлял собой реконструкцию, для которого в качестве шаблона использовался геном африканского слона, для дальнейшего картирования использовали геном азиатского слона, хотя авторы и отмечали, что оба генома давали сходные результаты во время тестирования.

Наибольшее количество фрагментов кодирующих и некодирующих транскриптов было найдено в геноме Юки. В образцах присутствовали различные типы РНК, включая малые ядерные, малые ядрышковые и длинные некодирующие РНК.

Авторы статьи описали методы проверки качества и валидации, которые позволят провести адекватно сравнивать данные секвенирования РНК и ДНК, полученных из одних и тех же древних образцов, изучать древние транскриптомы. Они также показали, что паттерны дезаминирования древней РНК аналогичны паттернам дезаминирования одноцепочечной ДНК.

Примечательно, что в транскриптоме Юки обнаружились РНК генов, расположенных в Y-хромосоме, включая ген убиквитинспецифической пептидазы 9 (USP9Y). По морфологии гениталий Юка была определена как самка. Присутствие Y-специфических кодирующих локусов было также подтверждено на уровне ДНК. Данные генетического определения пола других мамонтов совпали с результатами, полученными другими методами. Чтобы исключить вероятность ошибки, авторы проанализировали все ранее опубликованные данные секвенирования ДНК Юки, полученной из разных образцов тканей, и во всех случаях был получен генотип XY. Более того, авторы обнаружили специфичные для мамонта однонуклеотидные варианты (SNV) в последовательностях ДНК Юки, соответствующих гену SRY в Y-хромосоме, отвечающему за развитие организма по мужскому типу. Следовательно, это не может быть, например, ген другого вида, случайно попавший в образец.

Фенотипическое несоответствие Юки генотипическому полу может быть результатом XY дисгенезии гонад, хотя генетических подтверждений этой версии нет, отмечают авторы.

В данных секвенирования РНК Юки присутствовали 342 белок-кодирующих мРНК и 902 некодирующих РНК с покрытием не менее 5%. Ожидаемо экспрессировались гены белков, необходимых для функции мышц, включая гены титина, актина, миозинов. Интересно, что некоторые РНК могли быть участками двух новых кандидатных микроРНК, не обнаруженных у слонов.

Авторы отмечают, что анализ РНК фиксирует «последние импульсы транскрипционной тканеспецифической активности» в клетках умирающего мамонта. В транскриптоме Юки были представлены РНК гена XIRP2, ответственные за реорганизацию актиновых филаментов под действием механической нагрузки, и анкирина 1 (ANKRD1), фактора транскрипции, участвующего в ремоделировании мышц под действием стресса. «Можно сказать, что жизнь Юки непосредственно перед смертью была довольно напряженной, и это в итоге отразилось на молекулярном ландшафте мышц», — говорит Эмилио Мармоль из Копенгагенского университета, первый автор статьи. Действительно, палеонтологи предполагают, что мамонтенка могли убить пещерные львы или напасть на него перед тем, как он упал в мелководное озеро.

В заключительной части авторы ставят следующие вопросы: станет ли анализ РНК постоянной частью исследования древних геномов, или же он будет ограничен исключительными случаями мумифицированных, химически фиксированных или замороженных образцов? Достигнут ли предел детектирования транскриптомов, или они могут быть обнаружены в еще более древних образцах? Какую дополнительную информацию может дать РНК, которую нельзя получить из анализа древней ДНК или белков? Вероятно, необходимы методологические разработки для более совершенного выделения и секвенирования РНК из исторических/древних останков, отмечают они.

Ядра из клеток мамонта проявили признаки активности в ооцитах мыши

Реконструирована трехмерная архитектура генома мамонта

У самцов морских коньков формируется так называемая выводковая сумка, морфологически сходная с аналогом у сумчатых, а функционально — с маткой и плацентой млекопитающих. У разных видов существуют открытые, полузакрытые и закрытые сумки, отражающие эволюционные стадии усложнения строения.

Авторы провели секвенирование Секвенирование РНК единичных клеток###РНК 79 267 отдельных клеток выводковой сумки морского конька Hippocampus erectus на семи стадиях «беременности». Анализ выявил четыре основных клеточных типа: эпителиальные клетки (EPC, девять кластеров), фибробласты (FB, два кластера), иммунные клетки (IC, два кластера) и эндотелиальные клетки (ENC, один кластер). Клетки кластера EPC-I, активно экспрессирующие кератин 8 (krt8), оказались наиболее многочисленны на ранних стадиях. Их роль в регенерации и дифференциации тканей позволяет предположить, что этот кластер участвует в перестройках тканей во время формирования сумки.

Непосредственно в ходе вынашивания в полностью сформированной сумке повышалось число EPC-III клеток, экспрессирующих tfa. Эти клетки кодируют ключевые транспортные белки, задействованные в развитии эмбриона. Еще один кластер эпителиальных клеток — EPC-IV, экспрессирующий gata1, предположительно, задействован в активной васкуляризации сумки.

Анализ клеточных линий показал последовательное развитие от EPC-I к EPC-II и EPC-III. При этом авторы выявили субпопуляцию EPC-I, экспрессирующую связанные с дифференцировкой гены (krt8, tp63, wnt9b), инициализирующую такие перестройки. Эту субпопуляцию обозначили как клетки­-предшественники эпителия выводковой сумки (brood-pouch epithelial progenitor cells, BEPC). Изучение клеточных взаимодействий показало их тесную связь с кластером FB-I. Примечательно, что эти фибробласты активно экспрессируют рецепторы мужских половых гормонов (андрогенов), указывая на андрогенную регулировку формирования сумки. РНК-секвенирование клеток кожи самок выявило те же клеточные кластеры, что и у самцов. Более того, введение самкам андрогенов провоцировало развитие выводковой сумки, подтверждая их регуляторную роль.

У морских коньков был потерян ген foxp3 — ключевой фактор формирования регуляторных Т-клеток, задействованный, в том числе, в подавлении иммунного ответа на эмбрион. Исследование показало, что иммунные клетки в выводковой сумке демонстрируют дифференциальную экспрессию ряда генов, регулирующих иммунный ответ (cd8a, mhc1zka, il10ra, tgfb1 и другие), что указывает на существование у морских коньков foxp3-независимой системы защиты эмбриона от иммунной реакции.

Сравнение клеточных атласов H. erectus с морскими иглами Syngnathus schlegeli и Hippichthys heptagonus показало, что транскриптомы эпителиальных клеток очень схожи. В том числе у всех трех видов наблюдалась экспрессия уникальных для игловых лектинов c-типа. Лектины участвуют в агглютинации и адгезии, и это соотносится с теорией, согласно которой эволюция выводковых сумок началась с налипания икры на кожу самцов.

Наконец, сравнение транскриптомных профилей морского конька с человеческими и мышиными выявило как ряд сходств у эндотелиальных, иммунных и клеток гладкой мускулатуры, указывая на конвергентную эволюцию плацентоподобных систем, так и ряд уникальных для морских коньков генов.

Зачем зубатым китам менопауза?

Группа исследователей, включающая российских орнитологов, описала принципы наследования окраски яиц у двух близких видов кукушек — обыкновенной (Cuculus canorus) и глухой (C. optatus).

Авторы проанализировали по унипариетальным (мтДНК и W хромосома) и бипарентальным (Z-хромосома и аутосомы) маркерам генетическую изменчивость 202 обыкновенных и 50 глухих кукушек, имеющих 21 и 4 вида-хозяина, и 11 и 4 морфы яиц соответственно.

Анализ материнских гаплотипов выявил семь основных гаплогрупп для обыкновенной кукушки и четыре для глухой кукушки. При этом оказалось, что европейские и азиатские линии разошлись 1,4–2,9 миллиона лет назад, еще до отделения глухой кукушки как вида (менее миллиона лет назад). Любопытным исключением стала линия кукушек из Финляндии, кластеризующаяся преимущественно с азиатскими гаплогруппами.

Анализ аутосомной вариации выявил пять генетических кластеров в обоих видах. При этом у обыкновенных кукушек аутосомные генотипы демонстрируют высокую степень изоляции расстоянием, а материнские гаплотипы слабо коррелируют с географией (что может указывать на более активную миграцию самок). У глухих кукушек ситуация обратная — материнские гаплотипы демонстрируют большую изоляцию расстоянием, чем аутосомные.

В дальнейший анализ включили только самок с известной цветовой морфой яиц (60 обыкновенных и 27 глухих), чтобы изучить принципы её наследования.

У глухих кукушек, у которых окраска яиц различается только паттерном пятен на скорлупе, основным предиктором окраски была географическая локация R2###(R² = 0,78), при этом ассоциация с материнской и аутосомной генетической структурой была значительно слабее (R² = 0,04 и 0,02). В то же время у обыкновенных кукушек основным предиктором окраски оказался материнский генотип (R² = 0,26) с меньшей ассоциацией с географической локацией и аутосомной вариацией (R² = 0,16 и 0,02).

У обыкновенных кукушек существуют материнские линии с голубой окраской яиц без пятен, резко отличающейся от «стандартных» коричневых пятнистых яиц. При исключении их из анализа ассоциация с материнской ДНК снижалась, но всё ещё оставалась заметной.

Наконец, авторы проанализировали, какие конкретно участки генома связаны с окраской яиц. Среди аутосомных генов ассоциации с окраской были показаны в том числе для RLN3 (задействован в передаче сигналов в гипофизе и яйцеводе), BLVRA (задействован в катаболизме гемов), HINT1 (задействован в эмбриогенезе и гормональном сигналинге) и ряде других генов, участвующих в гормональном сигналинге, поддержании митохондриального гомеостаза и реакции на оксидативный стресс. Также выявленные регионы генома включали гены, подавляющие рекомбинацию.

Крайне интересная ситуация наблюдалась с материнской ДНК — анализ показал, что у кукушек в W хромосоме присутствует копия аутосомного гена NDUFAF4, задействованного в формировании НАДН-дегидрогеназного комплекса, которая несет большое количество однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), фиксированных в линиях с голубыми яйцами. Все 116 SNP, которые были связаны с голубой окраской яйца, находились на хромосоме W.

Матрилинейное наследование может обеспечить распространение генетической изменчивости внутри вида, не приводящее к его разделению. Когда отбор действует как на самцов, так и на самок, адаптация к разным хозяевам может разделять популяции вида — гнездового паразита и в итоге создавать новые виды. У кукушки, напротив, самки могут спариваться с любым самцом, не теряя адаптации к хозяину. Перемешивание генотипов во всей остальной части генома сохраняется. «Именно это мы и наблюдаем: огромная популяция кукушек по всей Евразии генетически практически идентична в пределах участков ДНК, унаследованных от обоих родителей», — говорит руководитель работы Йохен Вольф из Института биологического интеллекта Общества Макса Планка (Германия).

Таким образом, окраска яиц у кукушек наследуется сложным образом: пятнистость контролируется преимущественно аутосомными, а окраска — унипарентальными материнскими генами. Для описания конкретных путей формирования окраски яиц и роли в них отдельных генов необходим дальнейший функциональный анализ выявленных генов-кандидатов.

Для исследования ассоциации физической активности и ИБС исследователи из Китая проанализировали данные, собранные с наручных трехосных акселерометров Axivity AX3, которые носили участники проекта UK Biobank. Таким образом, учитывались данные объективного и непрерывного измерения активности, в отличие от большинства предыдущих работ, использовавших результаты опросов, которые могут быть неточными по разным причинам.

В исследование заболеваемости ИБС (CHD incidence study) участвовало 80 243 человека, не имевших ишемической болезни сердца на момент начала сбора данных. Средний возраст этих участников составлял 61,54 года, и 57,3% были женщинами. В этой группе было зарегистрировано 3764 случая ИБС. Медианный период наблюдения длился 7,88 лет

Кроме того, авторы провели исследование смертности от всех причин (CHD mortality study), в которое включили 5169 пациентов с диагностированной ИБС. Средний возраст участников этой группы составлял 66,93 года, среди них было 30% женщины. За время наблюдения (медианный период 7,77 лет) в этой группе умерло 593 человека.

Ученые использовали многовариантные модели пропорциональных рисков Кокса, чтобы оценить связь между продолжительностью умеренной или интенсивной физической активности (MVPA, в минутах в неделю), соблюдением рекомендаций по физической активности и риском развития ИБС или смерти. При этом учитывалось влияние других факторов, включая демографические характеристики, образ жизни, медицинские условия и даже использование медикаментов для лечения ИБС.

Стандартные рекомендации по физической активности, принятые ВОЗ, Американской кардиологической ассоциацией (AHA) и Европейским обществом кардиологии (ESC), — минимум 150 минут MVPA в неделю для обоих полов. (Умеренной активностью может считаться, например, ходьба в быстром темпе или езда на велосипеде с периодическими подъемами в гору.) Действительно, соблюдение этих рекомендаций было связано со снижением риска ИБС, однако защитный эффект был сильнее выражен у женщин. Риск ИБС у них снизился на 22% (HR = 0,78), тогда как у мужчин на 17% Отношение рисков###(HR = 0,83). Различие между полами было статистически значимым. Анализ зависимости «доза-эффект» (dose-response) показал наиболее впечатляющий разрыв: чтобы добиться снижения риска ИБС на треть, женщинам потребовалось всего 250 минут MVPA в неделю, а мужчинам вдвое больше — 530 минут.

Среди пациентов, у которых ИБС уже была диагностирована, различия в пользе физической активности оказались еще сильнее. Женщины с ИБС, соблюдавшие стандартные рекомендации (не менее 150 мин/нед.), имели чрезвычайно невысокий риск смерти, который был снижен на 70% по сравнению с неактивными женщинами. У мужчин соблюдение тех же рекомендаций привело к гораздо более скромному снижению риска смерти – на 19%.

При увеличении числа дней, в которые были выполнены рекомендации по физической активности, женщины получали большую выгоду, чем мужчины. Каждые дополнительные 30 минут MVPA в неделю были связаны со снижением риска смерти у женщин на 11,7%, тогда как у мужчин только на 3,5%.

Авторы статьи предполагают, что более выраженная польза физических упражнений для женщин связана с физиологическими различиями. Во-первых, у женщин выше уровень циркулирующего эстрогена, который способствует окислению липидов и потере жировой массы во время упражнений, и это улучшает клинические исходы при ИБС. Во-вторых, скелетные мышцы женщин преимущественно состоят из мышечных волокон I типа (окислительные), а у мужчин преобладают волокна II типа (гликолитические). Различия в мышечном метаболизме также могут повышать пользу MVPA для женщин.

Результаты данного крупномасштабного исследования демонстрируют, что при одном и том же уровне физической активности у женщин и мужчин женщины получают большую клиническую пользу. Понимание того, что женщины могут существенно улучшить свое здоровье, затратив на упражнения даже половину того времени, которое предписывают актуальные рекомендации, может стать дополнительным аргументом за увеличение активности. Тем не менее гендерно-специфические стратегии предотвращения ИБС необходимы.

Использование носимых устройств для объективного мониторинга активности может сделать более точным персонализированное управление рисками сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, подчеркивают авторы. В то же время следует провести дополнительные эксперименты для окончательного выяснения механизмов, лежащих в основе различного влияния физической активности на риски у мужчин и женщин.

Работающие мышцы синтезируют вещество, побуждающее продолжить движение

Ответ на физические упражнения у людей обусловлен генетическими факторами

Основная проблема изначального подхода состоит в том, что противоядия эффективны только против змей, ядом которых иммунизировали лошадей (или овец), а против укусов других видов помогают плохо. К тому же в разных партиях противоядия могут содержаться различные уровни антител, терапия стоит дорого, а у реципиента могут развиться побочные реакции на большое количество антител животных.

Ученые занимаются разработкой альтернативных противоядий широкого спектра действия. Яды змей — чрезвычайно сложные смеси, которые содержат десятки и сотни белков, повреждающих ткани, вызывающих паралич и нарушающих свертываемость крови. Однако новые данные свидетельствуют о том, что несколько ключевых семейств токсинов, а именно трехпальцевые нейротоксины, фосфолипазы A₂, сериновые протеазы и металлопротеиназы, ответственны за большинство клинических эффектов ядов. Тогда одно широконейтрализующее антитело, нацеленное на определенное (под)семейство токсинов, может предотвратить токсичность и (или) летальность у мышей, которым вводили цельные яды. Также уже пробовали применять смеси нескольких рекомбинантных моноклональных антител или антигенсвязывающих фрагментов антител верблюдовых, содержащих только тяжелые цепи, V_HH (нанотела), и они успешно нейтрализовывали 1–2 яда. Но чтобы стать заменой существующей терапии, нанотела должны нейтрализовывать яды всех релевантных видов змей региона. Авторы показали, что для нейтрализации ядов 17 из 18 самых релевантных видов аспидовых змей в странах Африки южнее Сахары нужно не так много широконейтрализующих V_HH.

ВОЗ считает, что 18 видов змей региона заслуживают повышенного внимания. Они принадлежат к трем родам: Dendroaspis (мамбы; 4 вида), Hemachatus (ошейниковая кобра; 1 вид) и Naja (кобры; 13 видов); при этом род Naja делится на три подрода: Uraeus (5 видов), Boulengerina (1 вид) и Afronaja (7 видов). Яды Dendroaspis, Uraeus и Boulengerina в основном обладают нейротоксическим действием, а яды Hemachatus и Afronaja наносят сильные локальные повреждения.

Авторы создали иммунные фаговые библиотеки, чтобы идентифицировать V_HH альпак и лам, таргетирующие токсины из ядов этих змей. Далее они идентифицировали самые релевантные с медицинской точки зрения токсины в ядах 18 видов аспидовых змей. Токсины принадлежали к трем белковым семействам: трехпальцевые токсины (3FTx), фосфолипаза A2 (PLA2) и ингибиторы сериновой протеазы типа Кунитца (KUN). Анализ протеомов 47 франций этих ядов позволил выделить подсемейства токсинов. Авторы отобрали 16 фракций для дальнейшей работы.

После фагового дисплея исследователи экспрессировали более 3000 моноклональных V_HH в Escherichia coli и проверили их на связывание с соответствующими целевыми токсинами методом DELFIA. Примерно 60% V_HH связались с целевыми токсинами, 25% клонов протестировали на перекрестную реактивность. Более 50% V_HH связывали несколько токсинов из одного (под)семейства, после секвенирования авторы выявили более 100 уникальных клонов V_HH. Они выбрали лучшие 15 V_HH на основе широкой перекрестной реактивности и низкого значения EC50. Несколько V_HH нейтрализовали токсины in vitro, так что авторы перешли к работе с мышами.

Ученые определили полулетальные дозы (LD50) фракций ядов, токсинов и цельных ядов при внутривенном введении мышам. После этого яды инкубировали с V_HH (поодиночке и в смеси) перед введением (доза яда в три раза превышала LD50). Целью было использовать как можно меньше V_HH в рекомбинантном противоядии. При нейтрализации авторы двигались от простых токсинов и фракций к сложным ядам. В конце концов они отобрали восемь V_HH, нацеленных на семь подсемейств токсинов, важных с медицинской точки зрения, и объединили их в экспериментальное поливалентное рекомбинантное противоядие.

Цельные яды инкубировали с экспериментальным противоядием и вводили группам по пять мышей. Противоядие защищало мышей от яда всех змей кроме D. angusticeps. В большинстве случаях признаков поражения ядом выявлено не было. При введении ядов N. melanoleuca и D. viridis отмечались некоторые признаки отравления (закрытые глаза, периоды летаргии, сменяющиеся эпизодами чрезмерно активного груминга), при введении яда N. annulifera признаки отравления появлялись через 15 часов, яд D. polylepis вызывал кратковременную летаргию.

Далее авторы выяснили эффективность противоядия, если ввести его после яда. Сначала они рассчитали LD50 при подкожном введении яда. Но при введении яда змей Afronaja повреждение мышц и кожи было таким сильным, что мышей пришлось подвергнуть эвтаназии, так что в дальнейших опытах эти яды не использовались. В остальных случаях тройную дозу LD50 яда вводили подкожно, а через пять минут противоядие вводили внутривенно. Результаты сравнивали с действием коммерческого противоядия Inoserp PAN-AFRICA.

При введении яда змей N. haje, N. annulifera, N. nivea, N. senegalensis, N. nubiae и H. haemachatus признаков отравления не было, в случае D. viridis признаки отравления были, но мыши не умирали, в случае N. melanoleuca выжили три мыши из пяти. Противоядие только отсрочило смерть от ядов D. polylepis и D. jamesoni и не защитило от яда D. angusticeps. Рекомбинантное противоядие было более эффективным, чем коммерческое.

В конце авторы проверили, подходит ли экспериментальное противоядие для предотвращения дермонекроза, вызванного ядом N. mossambica, N. nigricollis и H. haemachatus. После инкубации яда с противоядием повреждения кожи были менее обширными. Если вводить противоядие после яда, то поражения тоже уменьшались, но значительно — только в случае N. nigricollis.

Эти нанотела синтезируются в лабораторных условиях и имеют определенную аминокислотную последовательность, так что их производство легко масштабировать. Несмотря на преимущества, рекомбинантные V_HH также имеют ограничения. Так, короткий период полураспада V_HH в кровотоке может ограничивать их действие с течением времени, в то время как змеиные токсины могут оставаться в месте укуса довольно долго. Для изучения этого сложного эффекта, вероятно, потребуются эксперименты на крупных животных.

В то еже время специалисты сомневаются, что рекомбинантные противоядия в скором времени перейдут на стадию клинических испытаний. Производство восьми компонентов в единой формуле, соответствующих всем нормативным требованиям, — сложная задача. Запланировать и провести клинические испытания противоядия в отдаленных регионах с ограниченной инфраструктурой тяжело с точки зрения логистики. Но самой сложной из всех является проблема получения финансирования, поскольку укусы змей случаются в основном в малообеспеченных сельских регионах.

Антитела человека, 200 раз укушенного ядовитыми змеями, стали компонентами антидота к 19 ядам

В июне 1812 года Наполеон I собрал военную силу численностью 500-600 тысяч человек для вторжения в Россию. Отступление, начавшееся в октябре и продолжавшееся до декабря 1812 года, привело к потере почти всей армии. Историки сходятся во мнении, что причиной гибели около 300 000 солдат стали не столько боевые действия, сколько суровые условия русской зимы, голод и болезни.

Исторические свидетельства детально описывают болезни, поразившие солдат: тиф, дизентерия, диарея, лихорадки и пневмония. Сыпной тиф (Rickettsia prowazekii), переносчиком которого являются вши, долгое время считался основной причиной смерти от инфекций. Однако прошлые исследования давали неоднозначные результаты относительно сыпного тифа и окопной лихорадки (Bartonella quintana).

Для получения однозначных результатов исследователи повторно проанализировали останки солдат современными методами, чтобы точно установить возбудителей болезней, приведших к их гибели. Они отобрали 13 интактных зубов, каждый из которых принадлежал отдельному солдату, обнаруженному в массовом захоронении в Вильнюсе (современная Литва), где погибли тысячи отступающих. Зубы выбрали исходя из того, что корневая пульпа служит одним из наиболее надежных мест сохранения древней и исторической ДНК.
Ученые использовали подход, специально разработанный для выявления патогенов по геномным данным с ультранизким покрытием — для случаев, когда из образца удается получить лишь небольшое количество фрагментов ДНК возбудителя.

Они получили около 20 миллионов прочтений для каждого зуба. Эти прочтения классифицировали с использованием алгоритмов метагеномного скрининга (KrakenUniq) для поиска известных патогенов, включая 185 видов бактерий, патогенных для человека. Двумя наиболее вероятными кандидатами, соответствующими историческому контексту и симптомам, оказались Salmonella enterica и Borrelia recurrentis. Важно отметить, что на этом этапе авторы не нашли достоверных сигналов ни для R. prowazekii, ни для B. quintana.

Для подтверждения подлинности ДНК авторы применили строгие критерии соответствия признакам древней и исторической ДНК. Скрининг подтвердил, что распределение длин прочтений (в среднем 43–60 пар оснований) и характер повреждений ДНК (например, дезаминирование цитозина на концах нитей) соответствуют ожидаемым для подлинной бактериальной ДНК XIX века. Прочтения, картированные на эталонные геномы, дополнительно проверили алгоритмами BLASTN и MEGAN, чтобы отфильтровать фрагменты ДНК, которые могли принадлежать близкородственным, но непатогенным микроорганизмам.

Поскольку покрытие было очень низким (от 0,0003 до 0,14% для S. enterica и B. recurrentis соответственно), ученые применили метод эволюционного размещения (EPA-ng). Он позволяет определить наиболее вероятное положение древних штаммов на реконструированных филогенетических деревьях, даже при наличии минимального количества генетической информации.

Исследование выявило два ключевых результата относительно инфекционной среды, в которой погибали солдаты Наполеона. Авторы выявили генетический материал Salmonella enterica Paratyphi C — возбудителя паратифозной лихорадки. Этот материал был найден в образцах четырех солдат (YYY087A, YYY092B, YYY095A и YYY097B). Филогенетическое размещение с использованием алгоритма EPA-ng подтвердило, что эти штаммы принадлежат к серовару Paratyphi C, который имеет длительную историю циркуляции в Европе, будучи представленным в геномах, датируемых 14–16 веками.

Кроме того, ученые обнаружили ДНК Borrelia recurrentis, возбудителя возвратного тифа, переносимого платяными вшами, с высокой степенью достоверности в образце от одного солдата (YYY093A) и, возможно, еще в одном (YYY092B). Филогенетический анализ штамма YYY093A однозначно разместил его в базальной позиции относительно современных штаммов B. recurrentis и двух штаммов 14–15 веков. Также авторы выявили тесную генетическую связь между штаммом YYY093A, штаммом C11907 (XIII–XV вв.) и образцом Железного века C10416 (300–100 гг. до н.э.). Это позволило им предположить, что все три генома относятся к отдельной и довольно древней линии B. recurrentis, которая продолжала циркулировать на территории Европы вплоть до начала XIX века.

Начало формы Несмотря на то что тиф традиционно считался главным виновником, и его переносчик (платяная вошь) был найден среди останков, ученые не смогли обнаружить геномных последовательностей R. prowazekii (возбудителя сыпного тифа) или B. quintana (возбудителя окопной лихорадки). Авторы признают, что это не исключает их присутствия, но подчеркивают, что доказательства роли этих патогенов остаются неубедительными.

Полученные данные предлагают более сложный сценарий массовой гибели солдат Наполеона. Смерть наступила в результате совокупности факторов: истощения, холода и нескольких перекрывающихся инфекций, включая паратиф и возвратный тиф.

Паратиф (S. Paratyphi C), который передается через зараженную пищу или воду, вызывает лихорадку, диарею, боли в животе и слабость. Эти симптомы соответствуют историческим описаниям. В частности, один из врачей армии Наполеона, Ж.Р.Л. де К е ркхофф с, упоминал в своих записях об эпидемической диарее в Литве, связывая ее с употреблением в пищу большого количества соленых свекол и их сока.

Возвратный тиф, хотя и не всегда смертелен, мог значительно ослабить уже истощенных солдат. Тот факт, что в останках обнаружены возбудители инфекций, передающихся как через воду или пищу (паратиф), так и через вшей (возвратный тиф), указывает на крайне плохие санитарные условия в армии Наполеона во время отступления.

Это исследование является первым прямым генетическим доказательством того, что паратиф C и возвратный тиф способствовали гибели солдат армии Наполеона. Авторы подчеркивают, что хотя в анализ вошло ограниченное количество образцов (13 из более чем 3000 тел, захороненных на этом месте), их работа демонстрирует, что высокопроизводительное секвенирование исторической ДНК — мощный инструмент для анализа динамики болезней прошлого, способный идентифицировать патогены даже при наличии минимальных геномных данных. Дальнейший анализ большего числа образцов необходим для полного понимания спектра эпидемических заболеваний, затронувших наполеоновскую армию.

Появление возвратного тифа, переносимого вшами, совпало с распространением шерстяной одежды в древней Европе

Авторы построили компьютерные модели скелета и мускулатуры конечностей восьми миссисипских аллигаторов (Alligator mississippiensis) разного возраста и размера. Далее модель была экстраполирована до размеров ископаемого аллигатороидного крокодила Deinosuchus riograndensis, обладавшего очень близким к современным аллигаторам строением, но гигантскими размерами — для модели использовали длину 8,68 метра и массу тела 3704,5 кг, рассчитанные на основе ископаемых остатков и отношения размера и массы у современных аллигаторов.

Полученные модели позволили ученым оценить нагрузку на мышцы и кости в различных положениях при разном весе животных. Согласно полученным данным, у современных аллигаторов силы мышц хватает для удержания собственной массы (за исключением одной из мышц голени, что, вероятно, объясняется неучтенной пассивной поддержкой со стороны связок), в то время как у D. riograndensis дефицит мышечной силы превышал 20% практически для всех мышц. Также с ростом массы существенно возрастала нагрузка на бедренную кость, в случае D. riograndensis превышая наибольшие показатели, имеющиеся для крупных млекопитающих. При этом изменение положения конечностей и смещение их под туловище значительно снижало нагрузку на бедренную кость.

На основе полученных результатов авторы сделали выводы, что где-то между размерами современных аллигаторов (~140 кг) и D. riograndensis (~7 тонн) лежит граница, после которой ходьба на широко расставленных конечностях становится невозможной. Это соотносится с предположениями о том, что крупные представители Deinosuchus передвигались по суше, таща тело по земле.

Таким образом, по мнению авторов, смещение конечностей под туловище сняло ограничения на размеры тела, связанные с нагрузкой на кости и мышцы.

Химерная вакцина защищает крокодилов от лихорадки Западного Нила

Утренний кофе. Как отучить крокодилов есть жаб

Этот условно-патогенный микроорганизм в норме обитает на слизистой полости рта, влагалища и желудочно-кишечного тракта большинства людей. При определенных условиях он может вызывать не только оральный и вульвовагинальный кандидоз («молочницу»), но и попадать в кровь, вызывая системное поражение организма. У людей с алкогольной зависимостью было показано обогащение кишечной микробиоты C. albicans. что способствовало развитию алкогольной болезни печени, причем реакции иммунной системы на C. albicans коррелировали со сниженной пятилетней выживаемостью.

Команда из Университета Тафтса (США) под руководством Кэрол Кумамото исследовала, как колонизация ЖКТ C. albicans влияет на склонность мышей к употреблению этанола и на их поведение. Эксперименты проводились на мышах линии C57BL/6 — самой изученной линии инбредных мышей с полностью расшифрованным геномом. Животных разделили на две группы по 26 особей; экспериментальной группе вводили в рот суспензию клеток C. albicans в буфере (5×10⁷ клеток, штамм CKY101), контрольная группа получала чистый буфер. Ранее авторы показали, что такое введение C. albicans не вызывает значительных изменений в составе остальной микробиоты или воспаления.

В обеих группах оценивали потребление 15%-ного этанола 15% и воды (у мышей был доступ к двум бутылочкам, и они могли пить из любой). В сыворотке крови животных определяли уровень метаболита PGE2 (13,14-дигидро-15-кетопростагландина Е2), а также оценивали экспрессию генов, кодирующих рецепторы простагландинов и дофаминовые рецепторы, в головном мозге.

C. albicans в ЖКТ как сама вырабатывает PGE2, так и стимулирует его выработку другими микроорганизмами. Молекулы PGE2 попадают в передний мозг и влияют на производство дофамина в дорсальной части полосатого тела — эта область мозга отвечает за процессы внутренней мотивации, восприятие удовольствия и формирование привычек. Ученые предполагали, что по мере роста уровня PGE2 будет расти и тяга к алкоголю, однако наблюдалась обратная ситуация: мыши, колонизированные C. albicans, потребляли значительно меньше этанола и реже выбирали его, чем мыши контрольной группы. При этом общее потребление жидкости и интерес к сахарину были одинаковыми в обеих группах.

У колонизированных грибком мышей уровень метаболита PGE2 был значительно выше, чем у животных из контрольной группы, то есть рост уровня метаболита PGE2 был связан со сниженным потреблением этанола. Когда неколонизированным мышам делали инъекции стабильного производного PGE2, как самки, так и самцы потребляли меньше этанола, причем более высокие дозы вызывали более сильный эффект. Напротив, введение антагонистов рецепторов простагландинов E1 (EP1) и E2 (EP2) колонизированным мышам повышала потребление этанола до уровня контрольной группы.

После этого исследователи проверили, к каким изменениям в мозге приводит колонизация кишечника C. albicans или введение PGE2. Рецепторы PGE2 у мышей кодируются четырьмя генами — Ep1, Ep2, Ep3 и Ep4. Экспрессию этих генов оценивали методом количественной ОТ-ПЦР в образцах дорсальной части полосатого тела, а также в других отделах мозга, участвующих в формировании зависимостей.

У колонизированных мышей в дорсальной области полосатого тела усилилась экспрессия генов Ep1 и Ep2 и снизилась экспрессия генов Drd1 и Drd2, кодирующих дофаминовые рецепторы: DRD1 задействован в системе вознаграждения, а DRD2 – в формировании отвращения. Инъекции PGE2 также угнетали экспрессию Drd2. В других областях мозга экспрессия дофаминовых рецепторов не изменилась, но рост экспрессии Ep1 наблюдался также в префронтальной коре и прилежащем ядре.

В группе колонизированных мышей уровень DRD2 отрицательно коррелировал с потреблением этанола. Положительная корреляция между экспрессией DRD1 и потреблением этанола наблюдалась у контрольных мышей, но не у колонизированных, что предполагает нарушение связи между этанолом и системой вознаграждения.

У колонизированных мышей легче и быстрее развивалось отвращение к новому вкусу, предъявляемому в сочетании с инъекцией этанола. Поэтому ученые предположили, что могут быть и другие поведенческие эффекты, связанные с колонизацией. Действительно, у мышей с C. albicans в ЖКТ быстрее нарушалась координация движений под действием этанола, сильнее проявлялись его депрессивный и седативный эффекты.

Таким образом, колонизация C. albicans снижает потребление алкоголя, причем модулирует не только экспрессию генов рецепторов простагландинов в мозге, но и экспрессию дофаминовых рецепторов. Исследователи пришли к выводу, что вызванное C. albicans повышение уровня PGE2 влияет на дофаминэргическую систему головного мозга. Исследования данного механизма у человека может помочь в разработке методов лечения алкогольной зависимости через воздействия на микробиоту ЖКТ.

Синдром автопивоварни у непьющей женщины вылечили диетой и противогрибковым препаратом

Кишечные бактерии, производящие этанол, способствуют развитию патологии печени

Известно, что грудное вскармливание снижает риск РМЖ, но какие механизмы это обеспечивают, до сих пор не установлено. Во время беременности и после родов молочная железа подвергается значительным изменениям, происходит разрастание секреторной ткани. После прекращения вскармливания происходит инволюция — возвращение груди к прежнему состоянию. В ходе этого процесса образуются новые клетки ткани, а старые и поврежденные, подвергаются апоптозу. Как установили авторы исследования, при этом в ткань молочной железы направляются клетки иммунной системы, в том числе цитотоксические Т-киллеры###CD8+ T-клетки. Их также могут привлекать белки молока и антигены ребенка, мастит или вирусные инфекции.

Ранее авторы статьи показали, что определенный подтип CD8 + T-клеток, подобных тканевым резидентным клеткам памяти, опосредуют сильный противоопухолевый ответ и снижают рецидивы РЖМ. Эти клетки присутствуют как в опухолевой, так и в нормальной ткани молочной железы.

В новой работе они изучили образцы ткани молочной железы от 260 здоровых женщин, перенесших превентивную мастэктомию или операцию по уменьшению груди (у некоторых из них риск рака молочной железы был повышенным, у других не был). Транскриптомный анализ единичных клеток и проточная цитометрия показали, что в тканях рожавших женщин CD8 + Т-клеток больше. Кроме того, эти клетки могли сохраняться до 30–50 лет после беременности, в том числе во время менопаузы.

Чтобы определить, защищают ли беременность и грудное вскармливание от рака молочной железы и что при этом происходит с тканевыми Т-клетками, провели эксперимент на мышах. Опухолевые клетки вводили в молочные железы мышам, у которых никогда не было потомства, мышам, у которых забрали детенышей сразу после рождения (рожавшим, но не кормившим), и мышам, прошедшим полный цикл лактации и инволюции. Опухоли были меньше в третьей группе мышей, у них также было больше Т-клеток в молочных железах, чем у мышей, у которых забирали детенышей. «Иммунитет был как в молочной железе, так и системным. Таким образом, лактация фактически изменяет иммунитет всего организма в этих мышиных моделях», — говорит соруководительница исследования Шерен Лои (Онкологический центр Петера Маккаллума и Мельбурнский университет, Мельбурн, Австралия).

Наконец, авторы статьи обследовали более 1000 женщин с Трижды негативный рак молочной железы###тройным негативным раком молочной железы, который чаще других типов рака встречается у пациенток моложе 40 лет и является одним из самых агрессивных. Все эти женщины рожали детей, однако у тех, кто кормил грудью, показатели выживаемости были выше, а опухоли содержали больше Т-клеток, причем их количество коррелировало с продолжительностью вскармливания. Более того, у пациенток из базы данных TCGA Breast Cancer количество лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, было ассоциировано с частой встречаемостью сигнатуры, характерной для Т-лимфоцитов молочной железы после грудного вскармливания.

Важно установить, на какие мишени нацелены эти Т-клетки, за счет чего они сохраняются годами в ткани молочной железы и как они влияют на другие (гормоночувствительные) виды РМЖ, комментирует Джулия Рэнсохофф, онколог из Стэнфордского университета в Калифорнии Результаты исследования могут повысить эффективность иммунотерапии рака, добавляет она.

Шерен Лои напоминает, что существует множество причин, по которым люди не могут или не хотят рожать детей или кормить грудью, включая медицинские противопоказания. Понимание того, как работают противораковые иммунные механизмы, принесет пользу этим группам. По ее словам, это исследование может способствовать разработке вакцины для профилактики РМЖ: «Мы хотели бы понять, на что реагируют Т-клетки, так как это означает, что мы, возможно, сможем разработать стратегии, имитирующие этот эффект».

Собственные дендритные клетки пациенток с РМЖ повышают ответ на иммунотерапию

Новое международное исследование анализирует останки, найденные в верховьях Иртыша, у подножия гор Кокентау. Археологический памятник Кокен включает в себя поселение и захоронения рядом с ним. В Кокене были найдены более 70 погребений скотоводов бронзового века, датированных около 1870–1400 гг. до н. э., однако люди обитали в этой местности еще с эпипалеолита (около 12 000 г. до н. э.); там есть наскальные изображения, вызывающие большой интерес ученых. Недавно во время раскопок в Кокене под остатками конструкций бронзового века и более поздних периодов были обнаружены останки людей раннего неолита. Почти полный скелет без черепа принадлежал одному человеку, возможно, подростку или юноше 20–25 лет, а найденный там же череп (точнее, продольная половина черепа) — другому, младше первого. По положению костей скелета можно предположить, что перед захоронением тело связали, притянув колени к груди.

Радиоуглеродное датирование костей скелета показало, что этот человек жил в шестом тысячелетии до нашей эры. Таким образом, было найдено самое древнее погребение человека на территории Казахстана.

В новой работе ученые секвенировали геномы 21 древнего человека из Кокена: двух этих охотников-собирателей раннего неолита (5477—5422 гг. до н.э.) и 19 скотоводов среднего и позднего бронзового века (около 1875–1407 гг. до н. э.).В исследовании участвовали авторы статьи о неолитической находке, а экстракция ДНК и подготовка библиотеки проводилась в Институте эволюционной антропологии Макса Планка (Германия). Из образцов неолитического черепа получили достаточно качественную ДНК: при секвенировании была достигнута Покрытие###глубина покрытия генома 29,8×.

Исследователи определяли генетический пол останков (соотношение покрытия половых хромосом и аутосом), а также гаплогруппы Y-хромосом у мужчин и митохондриальные гаплогруппы. Данные по однонуклеотидным полиморфизмам (SNP) использовали для определения возможных близкородственных связей с помощью анализа идентичных по происхождению фрагментов (IBD) и для оценки межпопуляционных связей методами главных компонент (PCA), f3 и f4-статистики и др. (Подробнее об этих подходах на PCR.NEWS.)

Анализ генома подтвердил, что оба неолитических человека были мужского пола. У них была общая Y-гаплогруппа (родство по мужской линии), но разные митохондриальные гаплогруппы. Паттерны фрагментов IBD указывали на близкое родство между этими молодыми людьми — они могли быть дядей и племянником или единокровными (но не двоюродными) братьями. В то же время при анализе методом PCA они оказались на существенном расстоянии друг от друга, то есть их генетические профили заметно различались. Следовательно, у них был общий предок по мужской линии, но в то же время другие их предки принадлежали к популяциям с разным происхождением. Это значит, что различные группы охотников-собирателей контактировали между собой и заключали браки. Возможно, останки родственников были намеренно захоронены вместе, даже если они умерли не одновременно (на такую возможность указывает разница в результатах радиоуглеродного датирования).

Полученные данные авторы сравнивали как с геномами древних народов, живших в сибирской лесостепной зоне, так и с современными людьми. Неолитические жители Кокена отличались от охотников-собирателей соседних регионов с берегов рек Тобола, Ишима и верховий Оби, но были сходны с более поздними неолитическими людьми, жившими на Иртыше. Охотники-собиратели Сибири и неолитические индивиды из Кокена находились на генетическом градиенте между древними северо-евразийскими популяциями (группа ANE; Таримская впадина в Синцзяне, Китай) и палеосибирскими популяциями (APS; находки из северной Сибири и нескольких локаций недалеко от озера Байкал).

Среди индивидов бронзового века оказались люди различных возрастов, как мужчины, так и женщины; близких родственников обнаружено не было. Генетическая картина со времен неолита изменилась: большинство из 19 кокенских скотоводов были генетически сходными с другими индивидами того периода, а именно с представителями андроновской культуры. Они демонстрирует гораздо большую близость с древними и современными западноевразийскими популяциями. Это подтверждает широкое распространение степных скотоводов, происходивших от популяций, связанных с синташтинской культурой, которая считается предшественницей андроновской культуры.

Две взрослые женщины находились вне основного кластера; одна демонстрировала повышенную долю компоненты, полученной от предков ANE (Тобол или Ишим); другая — восточноазиатский вклад, характерный для Оби и Енисея. Это говорит о событиях смешения пришлых скотоводов с обитавшими на путях их расселения местным популяциями; очевидно, было как минимум два независимых пути.

Дополнительный анализ показал, что эти события не были единичными. Хотя смешение между пришлыми и местными популяциями было незначительным, оно продолжалось на протяжении нескольких столетий, начиная примерно с 2500 г. до н. э., во время миграции скотоводов на восток. Датировки и генетические данные показывают, что взаимодействия между мигрантами и автохтонным населением происходили в разное время.

Многие захоронения бронзового века в Кокене были разграблены, так как они отмечались кольцом из камней или каменной оградой и были хорошо заметны. Известно, что целью грабителей могли быть черепа. И действительно, в одном из исследованных захоронений был найден череп, генетический профиль которого соответствовал скелету из другого погребения. «Реконструкция событий, приведших к перемещению черепов, дает некоторое представление о методах разграбления, которые осложняли археологические исследования в регионе», — отмечают авторы.

Таким образом, исследование принесло новые данные о генетической структуре популяций охотников-собирателей в центре Евразии, в частности, показало, как влияло на их генетические особенности расселение вдоль степных рек, где легче было добыть пищу. Появление скотоводства — одна из наиболее значимых трансформаций человеческого общества, и генетический анализ приносит ценную информацию об этом периоде, проливая свет на формирование культурных и биологических основ кочевых цивилизаций Евразийской степи.

Генетическая история европейских скифов

«Это первое доказательство того, что FGF21 реагирует на психический стресс, действуя как гормональный мост между телом и разумом», — говорит руководитель работы Мартин Пикар из Колумбийского университета в Нью-Йорке.

Очевидно, что связь между психическим состоянием и метаболизмом должна существовать, поскольку реакция на стресс требует энергии. Авторы нового исследования предположили, что митохондриальные дефекты и психосоциальные факторы могут совместно влиять на FGF21. Чтобы экспериментально исследовать этот вопрос, они ранее организовали исследование Mitochondrial Stress, Brain Imaging and Epigenetics (MiSBIE), в котором изучались изменения уровня FGF21 после острого психологического стресса у 70 здоровых людей и у 40 пациентов с митохондриальными заболеваниями (MitoD), нарушающими энергетический обмен.

Как и ожидалось, концентрации FGF21 в сыворотке крови были высокими натощак и снижались после еды, но в группе MitoD снижение было менее выраженным. Затем участники проходили стандартный тест с социальным стрессом (им предлагали представить, будто их обвиняют в краже товара из магазина, и произнести короткую речь в свою защиту перед зеркалом и камерой). Перед стрессирующим воздействием и после него несколько раз на протяжении двух часов у них измеряли концентрацию FGF21.

У здоровых участников уровень FGF21 снижался сразу после стресса (через 20 минут в среднем на 20%) и возвращался к исходному уровню в течение 90 минут. В группе с митохондриальными заболеваниями уровень FGF21, напротив, повышался после стресса и достигал пика через 90 минут. Таким образом, нарушение функции митохондрий изменяет реакцию на стресс и, вероятно, делает человека более уязвимым для ухудшения здоровья. В этой группе пациентов FGF21 может рассматриваться как маркер стресса.

Авторы предположили, что у здоровых людей FGF21 подавляется во время стресса, чтобы отдать приоритет «быстрым» источникам энергии, а у людей с митохондриальными нарушениями рост его концентрации вызван нехваткой энергии. Сопоставление траекторий изменения уровней FGF21 и «гормона стресса» кортизола, показало, что в контрольной группе корреляции слабые отрицательные или незначимые, а в группе MitoD — положительные. У пациентов с MitoD при более высоким уровнем FGF21, как правило, наблюдались более низкие уровни серотонина и дофамина.

Чтобы подтвердить свои выводы о связи между FGF21 и стрессом, ученые собрали данные по индивидуальным психосоциальным переменным для исследования MiSBIE и дополнили их доступными данными из масштабного исследования UK Biobank. Оказалось, что одиночество, дефицит внимания в детстве, недавний разрыв отношений или развод связаны с более высоким уровнем FGF21, а более крепкие социальные связи и эмоциональное благополучие — с более низким уровнем.

Таким образом, FGF21 регулируется стрессом, причем регуляция зависит от митохондриальной функции, и демонстрирует связи как с нейроэндокринной системой, так и с внешними факторами стресса. FGF21 — не только биомаркер митохондриальных заболеваний, но и посредник между стрессом и энергетическим обменом. Эти результаты предлагают новое объяснение взаимосвязи между психосоциальными факторами, риском заболеваний и старением.

В переедании вкусной пищи «виноват» дофаминовый контур, начинающийся в голубом пятне

Международное исследование Co-OPT проанализировало данные из национальных регистров Финляндии (1997–2018 гг.) и Шотландии (2006–2018 гг.), объединив информацию о 1 548 538 парах «мать–ребенок». В анализ включали только одноплодные беременности, только детей без серьезных врожденных аномалий и с достоверной информацией о применении или неприменении АКС. Выбор этих двух государств был связан с тем, что их регистры предоставляли долгосрочные данные о диагнозах, поставленных в стационарных и амбулаторных отделениях. У детей фиксировали первое инфекционное заболевание после выписки из роддома, а также случаи заболеваний на протяжении периода наблюдения; у шотландских участников этот период достигал 21 года, у финских — 12 лет. При этом отдельно оценивали риск респираторных инфекций (верхних и нижних дыхательных путей) и нереспираторных инфекций (инвазивные бактериальные, желудочно-кишечные, мочеполовые, кожные и вирусные).

Из всех участников 3,2% (49 263 ребенка) подверглись воздействию АКС, среди них около 71% родились преждевременно. Частота инфекций у этих детей была значительно выше: для респираторных — 65,2 случая против 39,8 случаев на 1000 человеко-лет, для нереспираторных — 30,0 против 17,9. Наибольшая частота инфекций (82 и 32 на 1000 человеко-лет) наблюдалась у детей, родившихся очень рано, на 28–31-й неделе, что связано с физиологической незрелостью иммунной системы. Повышенный риск сохранялся на протяжении всего детства и подросткового возраста.

Подробный анализ показал, что у детей, подвергавшихся воздействию АКС и родившихся на сроках 34–36 недель, риск респираторных инфекций был на 10% выше, а нереспираторных — на 19% выше, чем у тех, кто воздействию АКС не подвергался. Для детей, появившихся в раннем доношенном сроке (37–38 недель), повышение было еще значительнее (19 и 23% соответственно), а у полностью доношенных (39–41 недель) — 27% и 31%.

Напротив, среди детей, родившихся до 34 недель, статистически значимой связи между воздействием АКС и инфекционными заболеваниями не выявлено: здесь польза терапии явно перевешивала возможные риски.

Интересно, что даже после корректировки с учетом широкого набора факторов — от курения и возраста матери до способа родоразрешения — ассоциации сохранялись, что говорит о прямом воздействии гормональной терапии на развитие иммунной системы ребенка. Исследователи предполагают, что причинами могут служить изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, снижение способности Т-клеток к пролиферации, уменьшение числа лимфоцитов и снижение объема тимуса. Также возможно влияние на микробиоту, которая играет важную роль в иммунном ответе.

Таким образом, крупнейшее на сегодня исследование показало, что антенатальные кортикостероиды связаны с повышенным риском инфекционных заболеваний вплоть до 21 года жизни, особенно у детей, рожденных в срок или близко к нему. У глубоко недоношенных детей такой зависимости не наблюдается, что подтверждает обоснованность назначения терапии в этой группе.

Необходимы более строгие показания к назначению АКС и разработка точных методов прогнозирования преждевременных родов, подчеркивают авторы. Это поможет снизить долгосрочные риски и обеспечить назначение лечения только тем пациенткам, чьи дети действительно получат от него выгоду.

После лечения астмы меполизумабом и дупилумабом в крови циркулируют клетки, способные вызывать воспаление

Журнал Science рассказывает истории некоторых из них. Джеймс Кристофер Данн присоединился к проекту в 2019 году. Он прожил с ВИЧ более 20 лет, страдал от онкозаболеваний и участвовал в различных клинических испытаниях противораковых препаратов. Джеймс Данн умер 30 декабря 2024 года. Его жена сообщила об этом в Last Gift, и тело немедленно забрали. «Они обернули его тело американским флагом в знак уважения к его службе в резерве ВМС США, — пишет автор статьи в Science Джон Коэн, — а затем перевезли его в университетский морг, находящийся в получасе езды. Там собралась группа из девяти человек». Перед началом процедуры прочитали благодарственную речь, в которой поблагодарили добровольца за бескорыстный дар, который позволит сделать новые открытия и помочь другим пациентам.

На фоне антиретровирусной терапии ВИЧ не определяется в крови. Однако в лимфоузлах и кишечнике могут присутствовать CD4+ Т-клетки с интегрированными в геном провирусами, которые не элиминируются при антиретровирусной терапии (АРТ) и способны к реактивации. Резервуаром ВИЧ могут быть и другие клетки, например, микроглия в мозге.

Изучение резервуаров ВИЧ необходимо для выработки подходов к полному излечению от ВИЧ, будь это стратегия kick and kill (активация и уничтожение всех провирусов) либо их полная инактивация. Есть данные в пользу того, что длительная АРТ влияет на ландшафт интеграции провирусов в геномы хозяина — селективное давление благоприятствует не способным к активации вирусам. Это же относится и к элитным контроллерам ВИЧ — пациентам, в чьих организмах вирус не реплицируется даже в отсутствие АРТ.

На сегодняшний день в проекте Last Gift приняли участие 62 человека, было проведено 42 экспресс-вскрытия и опубликовано около десятка статей. В одной из них исследовали образцы людей, двое из которых примерно за два месяца до смерти перестали получать АРТ. После этого в крови у них появился вирус, а экспресс-аутопсия показала, что он распространился по всем органам и тканям, включая сосуды, мозг, легкие, ЖКТ, печень и почки. Самым высоким был уровень репликации в лимфоидных тканях.

Участники проекта сделали и другие важные наблюдения, например, отметили высокий уровень ДНК ВИЧ в опухоли одного пациента (вероятно, потому, что Т-клетки реагировали на опухоль). Резервуары ВИЧ были обнаружены в мужских половых путях, спинном мозге. «Почти у каждого пациента есть что-то особенное, и чаще всего это связано с его историей, — говорит врач-исследователь Джанелла Вайбель из UCSD. — Вероятно, настоящее лечение должно быть индивидуальным, поскольку распределение в каждом резервуаре выглядит по-разному». В рамках проекта исследовались также резервуары в субпопуляциях микроглии на фоне АРТ и установили, что некоторые клетки мозга экспрессировали РНК ВИЧ, несмотря на терапию.

Статья, опубликованная в январе 2025 года, посвящена анализу единичных клеток из 41 ткани семи добровольцев Last Gift. В различных субпопуляциях иммунных клеток с помощью специально разработанного метода на основе времяпролетной масс-цитометрии выявляли 19 вирусных сенсорных белков, то есть белков клетки-хозяина, продукция которых стимулируется инфекцией. Такой подход позволяет установить, как работает на клеточном уровне врожденная иммунная система распознавания вирусов в разных тканях и как это влияет на их восприимчивость к ВИЧ.

Ожидает одобрения исследование, в ходе которого участники Last Gift могут получить перед смертью потенциальное лекарство от ВИЧ— терапевтические интерферирующие частицы, или TIP (подробнее на PCR.NEWS). Они показали хорошие результаты на макаках, но считаются недостаточно безопасными для того, чтобы их испытывали на здоровых людях, По сути, это дефектные частицы ВИЧ, «паразитирующие» на вирусах дикого типа — сами они не могут реплицироваться и упаковываться в капсиды, но используют для этого белки функциональных вирусов, тем самым тормозя их репликацию. Возможно, человеку, получившему дозу такого препарата, не придется до конца жизни оставаться на АРТ, или, по крайней мере, ее прерывание не будет таким опасным. Вряд ли TIP спасут умирающего человека, но экспресс-аутопсия поможет подтвердить, что они работают так, как предполагается.

Подобные проекты организуются также в Канаде и Бразилии. Стратегия экспресс-аутопсии может найти применение и в лечении других заболеваний, где важно получить «моментальные снимки» различных тканей.

У элитных контроллеров ВИЧ копии вирусного генома встроены в особые участки генома клетки

ВИЧ в мозге реже интегрируется в гены, чем в крови и ЖКТ

Исследователи проанализировали данные о состоянии здоровья пожилых жителей провинции Онтарио, обращавшихся за медицинской помощью в связи с ЧМТ с апреля 2004 по март 2020 года. Они отбирали случаи травм, сопровождавшихся потерей сознания, нарушениями памяти и неврологическими симптомами (мышечная слабость, искаженная речь, снижение зрения), и исключили пациентов с ранее диагностированной деменцией и проживающих в специализированных учреждениях.

В исследование вошли 132 113 пар участников старше 65 лет — те, кто перенес ЧМТ, и сопоставленные с ними по возрасту и полу люди без травмы. Средний возраст лиц с ЧМТ составил 77,2 года, около 58,2% из них составляли женщины. ЧМТ в пожилом возрасте была связана с повышением риска деменции на 69% в первые пять лет после травмы (отношение рисков Отношение рисков###HR = 1,69; 95% CI 1,66–1,72) и на 56% (HR = 1,56; 95% CI 1,53–1,59) — в более отдаленном периоде. Медиана времени до появления симптомов деменции в группе с ЧМТ составила 7,2 года, в группе без ЧМТ — 9,2 года. По мнению авторов, эти данные могут свидетельствовать об ускорении развития когнитивных нарушений при повреждениях мозга.

Риск появления потребности в государственной помощи на дому повышался на 30%, риск попадания в учреждения долговременного ухода — на 45%. Комплексная ЧМТ (потребовавшая пребывания в стационаре в течение более чем трех дней) была ассоциирована с более высоким риском деменции и потребности в уходе, чем некомплексная.

Возраст пациентов был наиболее значимым предиктором всех изучавшихся неблагоприятных исходов — среди людей старше 85 лет отмечалась наиболее высокая частота деменции после ЧМТ (31,3%), потребность в государственной помощи на дому (73%) и частота попадания в учреждения долговременного ухода (32,6%).

Помимо более старшего возраста и женского пола с более высоким риском деменции было проживание в малообеспеченных районах. Пожилой возраст, проживание в небольших населенных пунктах и менее финансово благополучных районах, а также районах с низким этническим разнообразием было ассоциировано также с повышенным риском помещения в учреждения долговременного ухода.

По мнению авторов исследования, влияние социально-экономических и демографических факторов на вероятность развития деменции объясняется меньшей доступностью медицинской помощи и реабилитации, наличием сопутствующих заболеваний и снижением когнитивного резерва, что может усугублять последствия ЧМТ.

Необходим комплексный подход к реабилитации пожилых людей после ЧМТ, отмечают авторы: инвестиции в программы первичной медицинской помощи, расширение доступа к службам поддержки на дому и доставке продуктов для сбалансированного питания, особенно в малых городах. Кроме того, значительная часть травм у пожилых связана с падениями, которые являются предотвратимыми. Меры по профилактике падений могут снизить частоту не только ЧМТ, но и связанных с ними случаев деменции.

Несмотря на высокую статистическую мощность исследования, оно имеет некоторые ограничения: в нем не исследовалось влияние таких факторов, как образование, социальный капитал и сопутствующие заболевания. Более того, связь травмы и когнитивных нарушений может быть двусторонней, так как деменция может увеличивать риск падений и повторных травм. В будущих работах, по мнению авторов, должно быть исследовано влияние когнитивных нарушений на риск повторных падений и ЧМТ.

Сигнальный путь итаконата — терапевтическая мишень при травмах головного мозга

От бесплодия страдают миллионы людей в мире, и многие ее случаи связаны с отсутствием у пациента функциональных половых клеток (яйцеклеток или сперматозоидов). Так, у женщин старше 35 лет снижение количества и качества ооцитов становится одной из ведущих причин бесплодия. При этом снижается и вероятность успешного исхода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Методы получения половых клеток из соматических клеток (in vitro гаметогенез) активно исследуются. У мышей возможно получить ооциты и сперматозоиды из плюрипотентных половых клеток. Однако оогенез у человека — сложный и длительный процесс, который начинается еще во внутриутробном периоде; ооцит завершает свое развитие более чем за десять лет, к началу половой зрелости. Подобные сроки неприемлемы для клинического применения.

Функциональные ооциты могут также быть получены путем переноса генома соматической клетки в донорский ооцит (somatic cell nuclear transfer, SCNT). При этом собственные цитоплазматические факторы ооцита перепрограммируют соматический геном, поддерживают индукцию тотипотентности и развитие эмбриона после оплодотворения.

Перед овуляцией диплоидный первичный ооцит вступает в мейоз, который задерживается в метафазе II (MII) и завершается, когда происходит оплодотворение. Донорские ооциты, таким образом, находятся в MII, их цитоплазма сохраняет метафазную активность. Изначально применялись подходы, при которых SCNT-ооцит переходил к эмбриональному развитию без оплодотворения и завершения мейоза. Таким способом были получены клонированные млекопитающие, а также эмбриональные стволовые клетки человека (ЭСК) из соматических.

Однако для лечения бесплодия нужны гаплоидные ооциты, подобные естественным, которые могут быть оплодотворены сперматозоидом. Исследователи из Орегонского университета здравоохранения и науки вместе с коллегами из Южной Кореи ранее провели уменьшение плоидности в мышином SCNT-ооците и после его оплодотворения и имплантации самкам-реципиентам получили живых мышей, которые сами дали потомство.

В новой работе Шухрат Миталипов с коллегами адаптировали эту процедуру для SCNT-ооцитов человека. Ооциты с диплоидным геномом соматической клетки проходили деление, которое авторы назвали «митомейоз», так как оно сочетает в себе черты митоза и мейоза.

Естественный мейоз, митоз и митомейоз. PB — полярные тельца, в которых направляются «лишние» хромосомы в ходе оогенеза, чтобы получить гаплоидный пронуклеус ооцита; *n — число наборов хромосом, *c — число копий генома в клетке. Как и мейоз, митомейоз приводит к редукции плоидности (2n à 1n). Однако к полюсам веретена деления расходятся не сестринские хроматиды, а гомологичные хромосомы соматической клетки. При этом возможны сбои и появление клеток с аномальным количеством хромосом. Credit: Nat Commun (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-63454-7 | CC BY-NC-ND 4.0

В метафазе митоза и в метафазе II мейоза к полюсам клетки расходятся сестринские хроматиды, возникшие при репликации ДНК, — идентичные при митозе, идентичные за исключением участков кроссинговера при мейозе. Однако в метафазе SCNT-ооцита положение вдоль экватора занимают пары гомологичных хромосом, полученных индивидом от отца и от матери. Ранее авторы показали, что в клетках инбредных (генетически близких) мышей при этом довольно часто происходит правильная сегрегация хромосом — после деления образуются полные гаплоидные геномы.

Для исследования на человеческих клетках использовали ооциты здоровых доноров-добровольцев после обычной процедуры, применяемой в клинике. Из них удаляли веретено деления, затем проводили слияние энуклеированного ооцита с фибробластом кожи в фазе клеточного цикла G0/G1. При дальнейшем культивировании клеток в течение 1-2 часов в них появлялись веретена деления, как с нормальной, так и с аномальной морфологией.

Контрольные ооциты и SCNT-ооциты оплодотворяли сперматозоидами in vitro с помощью интрацитоплазматической инъекции (ИКСИ). Около 80% контрольных оплодотворенных ооцитов выделили полярное тельце и образовали женский и мужской пронуклеусы, однако лишь около четверти SCNT-ооцитов выделили полярное тельце, еще меньшее количество сформировало пронуклеусы, и эти процессы протекали существенно медленнее. Четверть их прошла деление, но остановилась на стадии двух клеток. Следовательно, естественной стимуляции входа в метафазу при оплодотворении SCNT-ооцита может быть недостаточно.

Остановка мейоза в ооцитах поддерживается высокой активностью фактора, способствующего созреванию (MPF), который включает в себя циклинзависимую протеинкиназу 1 (Cdk1) и циклин B. При оплодотворении ооцита изменение концентрации ионов кальция приводит к разрушению циклина B и инактивации Cdk1. Исследователи протестировали различные режимы инактивации MPF и подобрали оптимальный, который включал повышенный уровень Ca²⁺ в среде, электропорацию и инкубацию с росковитином, ингибитором Cdk1.

Когда 82 оплодотворенных SCNT-ооцита обработали таким образом, большая их часть стала выделять полярные тельца и проходить дальнейшие деления. Около 9% к шестому дню культивирования достигли стадии бластоцисты.

Авторы проверили, как происходит сегрегация соматических хромосом в SCNT-ооцитах при митомейозе, в дополнительном изящном эксперименте. К исследованию привлекли донора фибробластов — женщину, родители которой различались по этническому происхождению (что позволяло надежно отличать ее гомологичные хромосомы), и неродственного донора спермы. Это давало возможность определять происхождение гомологичных хромосом в зиготе с помощью секвенирования. Таким образом проанализировали 90 эмбрионов. Почти у половины все хромосомы оказались в пронуклеусе или в полярном тельце, у остальных паттерны сегрегации варьировали от 3:43 до 23:23. В среднем около 10 хромосом (максимум 16) разделились правильно, то есть одна из двух гомологичных хромосом попала в пронуклеус, другая в полярное тельце. Такая картина соответствует случайному распределению.

Тем не менее SCNT-зиготы могли проходить последующие митотические деления. В некоторых хромосомы SCNT-ооцита и сперматозоида интегрировались в единый геном, и все бластомеры демонстрировали один и тот же хромосомный набор, другие зиготы оказались мозаичными, с различным составом хромосом в бластомерах.

Каким образом можно повысить при митомейозе выход гаплоидных яйцеклеток с точной сегрегацией хромосом, мы спросили у руководителя работы Шухрата Миталипова, директора Центра клеточной и генной терапии эмбрионов Орегонского университета здравоохранения и науки.

— Мы уже пару лет работаем над этим, изучаем, как это происходит при природном мейозе. Главное требование, чтобы гомологичные хромосомы нашли друг друга и спарились по всей длине в профазе митомейоза. При природном мейозе это, видимо, достигается индукцией десятков запрограммированных двунитевых разрывов (double strand breaks, DBS) в одной из каждых гомологичных хромосом. Это привлекает комплексы репарации с участием гомологичной рекомбинации, которые и ищут, находят и спаривают гомологичные хромосомы. DSBs репарируются, при этом происходят кроссоверы, а дальше уже спаренные хромосомы входят в метафазу и потом расходятся после оплодотворения формируя галоидный геном. Мы будем модифицировать митомейоз и следовать по тому же механизму. Все очень просто.

Шухрат Миталипов: «Нужна эффективность редактирования не менее 90%»

У живых организмов различают циркадные и диурнальные ритмы. Циркадные ритмы контролируются внутренними факторами, в частности, активностью супразхиазматических ядер гипоталамуса, и проявляются даже в неизменных внешних условиях. Золотой стандарт изучения циркадных ритмов у человека — так называемый протокол постоянного режима (Constant Routine, CR). Но в обычных условиях фактически наблюдаются диурнальные ритмы, то есть изменения в организме, вызванные комбинацией внутренних и внешних факторов, включая время приема пищи, физическую активность, смену света и темноты, а также циклы сна и бодрствования.

Известно, что ремоделирование костной ткани человека (резорбция и остеогенез, то есть разрушение кости остеокластами и формирование новой костной ткани) подчиняется суточному ритму. Но в подавляющем большинстве работ внешние факторы не контролировались, то есть наблюдались диурнальные ритмы, а не циркадные. Единственное исследование, в котором использовался протокол постоянного режима, обнаружило признаки циркадного ритма резорбции у женщин. Однако в нем не оценивался остеогенез, а также не участвовали мужчины.

Исследователи из университетов Суррея и Шеффилда решили установить, подчиняются ли внутреннему циркадному ритму уровни маркеров формирования и резорбции кости, причем как у женщин, так и у мужчин.

В исследовании приняли участие 22 здоровых молодых человека (по 11 мужчин и женщин, в возрасте 19–33 лет). Всем участникам было предписано спать по восемь часов в течение 7 дней перед началом эксперимента и соблюдать ряд других правил. Никто из них не курил и не имел истории злоупотребления алкоголем или наркотиками, не принимал во время исследования рецептурных препаратов (за исключением оральных контрацептивов у женщин), и в течение месяца до исследования не работал в ночную смену и не совершал перелетов более чем через два часовых пояса.

Эксперимент продолжался в общей сложности 68 часов. В первый день участники вели обычный образ жизни до 23:00, затем спали до семи утра, а потом бодрствовали в полулежачем положении при тусклом свете 40 часов (до 23:00 третьего дня), после чего смогли снова поспать. Чтобы исключить влияние метаболизма пищи, им каждый час давали небольшие порции еды и 100 мл воды.

Образцы крови у участников брали каждые два часа на протяжении 26 часов (с 13 часов второго дня до конца бодрствования). В сыворотке крови измеряли уровни двух маркеров. sCTX (C-терминальный телопептид коллагена I типа) — маркер резорбции кости и sP1NP (N-терминальный пропептид проколлагена I типа) — маркер формирования кости. Также измерялись уровни мелатонина и кортизола для оценки фазы циркадного ритма. Полученные данные анализировали с помощью косинор-анализа для выявления ритмичности.

Результаты анализа четко продемонстрировали, что циркадные часы организма оказывают сильное влияние только на один из процессов костного обмена. Маркер разрушения кости (sCTX) показал статистически значимый циркадный ритм у всех участников. Пик резорбции пришелся на середину биологической ночи: у мужчин в 02:48 ч (среднее значение), а у женщин в 03:24 ч. Была выявлена статистически значимая разница в амплитуде колебаний sCTX: у женщин она была значительно меньше по сравнению с мужчинами (0,05 нг/мл против 0,15 нг/мл).

В отличие от маркера резорбции, маркер формирования кости (sP1NP) не продемонстрировал четкого циркадного ритма у большинства участников. Статистически значимая ритмичность наблюдалась только у четырех мужчин и одной женщины. Соотношение маркеров формирования и резорбции (sP1NP:sCTX) показало явный 24-часовой ритм, очевидно, за счет ритмичности sCTX.

Пик разрушения кости около 03:00 часов совпадает с периодом максимального синтеза мелатонина и приходится на середину биологической ночи. Это согласуется с предположением о том, что один из важнейших процессов, происходящих в организме во время сна, — ремонт тканей и удаление повреждений. Кроме того, усиление ночной резорбции может быть стратегией поддержания уровня кальция в сыворотке крови, пока организм не получает его с пищей.

Таким образом, впервые продемонстрировал циркадный ритм резорбции кости у мужчин и женщин. Следующим важным шагом может быть аналогичное исследование с участием пожилых людей, страдающих остеопорозом, которое позволит оценить, влияет ли нарушение циркадного ритма костной системы на развитие этого заболевания. Также важно исследовать, как этот ритм нарушается у людей, работающих посменно или систематически недосыпающих.

Дрозофилы с врожденной бессонницей лучше обучаются, но меньше живут

Ученые из Медицинской школы Бэйлорского университета вместе с коллегами исследовали, как Lac-Phe взаимодействует с нейронными цепями мозга, регулирующими чувство голода. В экспериментах на мышах они обнаружили, что однократное введение Lac-Phe значительно снижает потребление пищи у животных, как на стандартной диете, так и на высокожировой. При этом не было нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, тревожность или депрессивное поведение. Особенно примечательно, что снижение аппетита наблюдалось и при введении вещества непосредственно в желудочки мозга. Это стало первым доказательством того, что Lac-Phe влияет на работу мозга, а не только на периферические системы организма.

Чтобы понять, какие области мозга в этом задействованы, исследователи использовали иммуногистохимический метод с маркером c-Fos, который активируется в возбужденных нейронах. Они обнаружили значительную активацию нейронов в ядре одиночного тракта (NTS) и паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH). Учитывая решающую роль PVH в регуляции пищевого поведения, ученые решили проверить, действительно ли эти нейроны необходимы для действия Lac-Phe. С помощью метода TRAP (таргетированная рекомбинация в активных популяциях) и хемогенетики они селективно ингибировали нейроны PVH, активируемые Lac-Phe. Подавление этих нейронов значительно ослабляет эффект метаболита, что подтвердило их ключевую роль в подавлении аппетита.

Однако электрофизиологические исследования показали, что Lac-Phe не воздействует на нейроны PVH напрямую. Это означало, что он действует опосредованно, через другие клетки. Нейроны AgRP в аркуатном (дугообразном) ядре гипоталамуса, которые стимулируют аппетит, подавляют активность нейронов PVH, выделяя AgRP, NPY и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Когда эти вещества блокируют PVH, аппетит усиливается. Исследователи предположили, что Lac-Phe снижает аппетит, подавляя нейроны AgRP. Это «растормаживает» нейроны PVH, которые начинают подавлять чувство голода. Анализы методом масс-спектрометрии показали, что после системного введения Lac-Phe его концентрация значительно повышается не только в крови, но и в аркуатном ядре, сохраняясь там до 30 минут. Это подтвердило, что метаболит достигает центральных нейронов и влияет на них.

Lac-Phe напрямую гиперполяризует нейроны AgRP, снижая у них частоту импульсов. Этот эффект сохранялся даже при блокировке синаптической передачи, что исключило участие других нейронных сетей и подтвердило прямое действие Lac-Phe на AgRP-нейроны. Концентрации метаболита, достаточные для ингибирования нейронов AgRP in vitro (1-5 мкМ), сопоставимы с уровнями, наблюдаемыми в крови после физической нагрузки.

Дополнительные эксперименты in vivo подтвердили, что Lac-Phe эффективно подавляет активность нейронов AgRP у свободно перемещающихся мышей.

Чтобы доказать, что нейроны AgRP играют ключевую роль в действии Lac-Phe, ученые провели эксперименты с их удалением и активацией. Когда нейроны AgRP были уничтожены с помощью дифтерийного токсина, Lac-Phe перестал подавлять аппетит. А когда эти нейроны искусственно активировали, эффект метаболита полностью исчез. При этом Lac-Phe не влияет на другие типы нейронов, что говорит о его специфичности.

Важным открытием стало то, что Lac-Phe действует на нейроны AgRP через KATP-каналы, которые регулируют активность клеток: их фармакологическая блокировка или CRISPR-Cas9-нокаут приводили к исчезновению эффекта.

Таким образом, авторы раскрыли сложный механизм, с помощью которого Lac-Phe снижает аппетит: его уровеньо растет при физических упражнениях, он подавляет нейроны AgRP через активацию KATP-каналов, это приводит к «растормаживанию» нейронов PVH и снижению потребления пищи. Примечательно, что уровни Lac-Phe повышаются не только после тренировок, но и после еды, а также при лечении метформином (популярным препаратом для контроля сахара в крови).

Данное открытие подчеркивает потенциал метаболитов, образующихся в результате физической активности. Lac-Phe может стать ключом к разработке новых методов борьбы с ожирением и связанными с ним заболеваниями, такими как диабет 2 типа. В дальнейшем авторы работы планируют изучить, как метаболический статус организма влияет на действие Lac-Phe.

Упражнения «омолаживают» микроглию в гиппокампе мыши

В качестве носителя для ДНК ученые использовали полиэфирно-нейлоновую композитную ленту, размеченную в формате штрихкода. Белые участки обладали волокнистой гидрофильной структурой, в них загружали ДНК. Черные участки заполняли полидиметилсилоксаном, чтобы создать гидрофобный барьер для физического разграничения данных в разных разделах.

Помимо физического разбиения, штрихкоды создают адресную информацию. Например, имя папки, записываемой на ДНК-накопитель, можно записать в виде штрихкода Code-128 (этот стандарт позволяет кодировать цифры и буквы латинского алфавита) и затем использовать для поиска так же, как абсолютный путь в компьютерной файловой системе.

Содержащиеся в папке файлы хранятся в ДНК-содержащих участках штрихкода и последовательно нумеруются. Например, если закодировать «JK Li» как папку, то адрес «JK Li_5», будет указывать на пятый кодирующий (белый) участок в штрихкоде «JK Li», который содержит искомый файл.

Кроме того, штрихкоды можно генерировать по определенной кодировке аналогично символьным ссылкам в компьютерной системе — их можно будет эффективнее обрабатывать и группировать с помощью продвинутых алгоритмов, например поиска сходства и категоризации на основе искусственного интеллекта.

Чтение файлов с ДНК-накопителя данных не должно расходовать нанесенные на ленту пулы олигонуклеотидов, в которых закодирована информация. Кроме того, система должна поддерживать удаление и замену отдельных файлов. Чтобы добиться этого, ученые закодировали два цифровых файла — один текстовый и одно изображение — используя подход DNA Fountain. К полученным 100-нуклеотидным фрагментам добавили сайт узнавания рестриктазы для удаления файлов на 3′ конце, праймерные последовательности для детекции на обоих концах и участок для заякоривания одной из цепей на ленте-носителе.

Синтезированные олигонуклеотиды наносили на ленту и отмывали несвязавшиеся фрагменты. При денатурации закрепленного олигонуклеотида высвобождалась одна из его цепей, которую авторы секвенировали для считывания данных. Вторая цепь оставалась закрепленной, и ее можно было восстановить до двуцепочечного олигонуклеотида. Такой подход обеспечивает многократное считывание файлов ДНК с ленты без повреждения исходной информации — исследователи убедились, что после 10 циклов считывания количество копий ДНК на участке ленты осталось практически неизменным.

Принцип удаления и повторной записи основан на использовании рестриктазы. Конструируя олигонуклеотиды для перезаписи информации, ученые руководствовались тем, что разрезание должно происходить в начале 5′-конца сайта распознавания, а сам сайт должен быть как можно короче из соображений экономии. Они выбрали рестриктазу Mbo I с сайтом узнавания в 4 нуклеотида (5′-GATC), которая позволяла сохранить участок заякоривания на ленте, чтобы к нему можно было присоединить новый фрагмент. Ученые убедились, что после 10 циклов «стирания» и повторной записи файла количество копий ДНК практически не менялось.

Принцип многократной записи, чтения, удаления и повторной записи данных на ленту кассеты.
Credit:
Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady3406 | CC BY-NC

Авторы охарактеризовали возможности носителя — емкость, скорость адресации и скорость записи. По их расчетам, 1 км ленты может содержать 545 400 разделов данных. Экспериментально полученная скорость адресации составила 1 570 файлов/с, скорость записи — закрепления олигонуклеотидов из раствора на целевом участке ленты — 2,3 файла/с при времени осаждения 1 мин и длине участка 50 см. Максимальная загрузка ДНК составила 5 × 10¹¹ копий/мм³ или 28,6 мг на км. В ходе проверки авторам удалось записать 156,6 кб данных в один раздел и считать их без потерь. Из экспериментальных данных следует, что на километре ленты может храниться 74,7 ГБ фактических данных, хотя по теоретическим расчетам максимальная вместимость может достигать 362 петабайт на километр.

Еще одно требование к накопителю данных — его долговечность. Для защиты ДНК, а следовательно, записанной информации от разрушения авторы покрыли ленту защитным слоем цеолитных имидазольных каркасов (ZIF) — ее пропитали 2-метилимидазолом и обработали раствором нитрата цинка. Полученный защитный слой можно было быстро (в течение 15 секунд) удалить, чтобы получить доступ к файлам ДНК, а его восстановление занимало около 10 минут. Полученный способ должен обеспечить крайне длительное хранение данных без их повреждения (по расчетам, более 345 лет при комнатной температуре).

Наконец, авторы публикации автоматизировали систему — они разработали кассету для ДНК-ленты, которая была сопоставима по размеру с коммерческими ленточными накопителями. Конструкция содержала четыре основных части: микрокомпьютер, моторную систему, систему адресации и систему подачи жидкости. Предустановленная программа в микрокомпьютере управляла тремя другими системами, чтобы обеспечить автоматическую адресацию файлов ДНК, их чтение, удаление и повторную запись.

Компакт-кассета, на ленте которой записаны данные с помощью ДНК, и система считывания и перезаписи этих данных.
Credit:
Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady3406 | CC BY-NC

Для проверки надежности этой системы ученые взяли изображение китайского фонарика, разбили его на четыре фрагмента наподобие пазла и закодировали каждый из кусочков в ДНК. Они случайным образом выделили четыре раздела на ленте, куда записали эти картинки (Puzzle 1.png, c7_2, Puzzle 2.png, c8_6, Puzzle 3.png, e4_5 и Puzzle 4.png, b6_8). В адрес e4_5 они предварительно записали текстовый файл — чтобы успешно сохранить и восстановить изображение фонарика, требовалось заменить этот файл на «Puzzle 3.png» в ходе записи. Ошибка в каком-либо из процессов привела бы к тому, что хотя бы некоторые фрагменты картинки не будут считаны корректно, следовательно, исходное изображение не удастся восстановить. Однако система сработала успешно. Исследователи показали, что считывание проходит в четыре этапа с учетом снятия и восстановления защитного покрытия и занимает 25 минут, а перезапись файла и последующее считывание — 50 минут. Восстановление всей картинки, то есть перезапись одного файла и считывание трех оставшихся, заняло около 150 минут; все четыре фрагмента картинки удалось восстановить. Авторы подчеркивают, что этот процесс можно сократить до 47 минут при дальнейшей оптимизации.

ДНК пластмассового кролика

Авторы проанализировали морфологические и биомеханические особенности более 20 видов саламандр и более 20 видов хамелеонов разных размеров — длина тела от кончика носа до клоаки составляла от 1 см (у молодых особей) до 12 и более см у взрослых саламандр или 20 и более см у хамелеонов.

Как у хамелеонов, так и у саламандр язык запускается по баллистической траектории и остается связан с животным только специальными мышцами-ретракторами. Такая система «закрепленного снаряда» отличается от языков лягушек и жаб, у которых язык остается прикреплен к нижней челюсти. Система запуска состоит из трубчатой мышцы, которая окружает вытянутый стержень, — при сжатии мышцы вокруг этого стержня и происходит «выстреливание» языком. Этот аппарат имеет гиобранхиальное происхождение, хотя у хамелеонов и саламандр отдельные его части происходят из разных элементов и немного отличаются строением.

Язык хамелеона состоит из одного окостенелого скелетного стержня (энтоглоссальный отросток подъязычной кости) и мышцы-ускорителя в форме полого цилиндра, к которой крепится язык. Ускорительная мышца сжимается и скользит по скелетному стержню. У саламандр аналогичную систему формируют пара прямых поддуговых мышц (subarcualis rectus muscles, SAR) и наджаберные хрящи (epibranchial cartilages, EB), заключенные в каждую мышцу, а остальная часть скелета языка с прикрепленной к нему ловчей частью образуют «снаряд». В обоих случаях запуск происходит после фазы предварительной загрузки, во время которой компрессорная мышца сокращается и накапливает энергию в коллагеновой эластичной ткани.

Запуск представляет собой быстрое скользящее движение, силу тяги для которого создает сжатие кольцевой мышцы вокруг стержня. Профиль ускорения в обоих случаях баллистического старта характеризуется начальной фазой нарастания (с увеличением силы тяги) и последующей фазой спада. Время разгона составляло 1–30 мс, а профиль ускорения, как выяснили исследователи, схож у разных видов и разных размеров тела: пик приходится на 26% длины стержня у хамелеонов и 41% у саламандр.

Интересно, что ткани языка и системы его запуска ничем не примечательны с точки зрения прочности или эластичности — их ограничения для «выстрела» преодолевает именно механическая конфигурация. Исследователи приводят наглядную аналогию: если сжать семечко дыни между двумя пальцами, это создаст давление на поверхность около 1,25 × 10³ кПа (предполагается, что сила сжатия — 100 Н, а площадь поверхности одной стороны семечка — около 80 мм²). При выстреле за счет сжатия такой «снаряд» приобретет ускорение на первом сантиметре траектории движения, а скорость составит 2,5–8 м/с — то есть будет сопоставима со скоростью языка хамелеона или саламандры.

Однако хамелеоны и безлегочные саламандры живут в сильно отличающихся средах. «В природе их представители никогда не встречались друг с другом», — говорит Ю Цзен, первый автор исследования. Хамелеоны обитают в теплых лесах и ведут древесный образ жизни, а саламандры предпочитают влажные места обитания, такие как реки, пруды, листовой опад и пещеры. И авторы задались вопросом, как они приобрели столь схожие механизмы в ходе эволюции. Проанализировав механику языка у агамовых — родственников хамелеонов, — они показали, что эти рептилии способны выдвигать язык только на передний край челюсти (не более 5% длины тела от носа до клоаки), однако у них уже есть примитивный линейный механизм запуска.

У саламандр эволюционные события имели иной порядок: выдвигающиеся языки имеются у большинства их наземных клад. Выпячивание языка достигается за счет поддуговых мышц, которые позже стали частью баллистического аппарата у Plethodontidae. Они крепятся к паре наджаберных хрящей и вытягивают их вперед; каждый хрящ служит здесь подпоркой.

Авторы работы крайне вдохновлены такой уникальной баллистикой языка — они говорят о его потенциале за пределами дикой природы. «Этот механизм можно масштабировать, используя мягкие и гибкие материалы», — рассуждает доктор Цзен. — «Мы уже обсуждаем с инженерами его возможные применения в биомедицине, например, конструирование аппарата для удаления тромбов. В более широком масштабе им можно вдохновляться для создания инструмента, который позволит извлекать предметы из труднодоступных мест, например, из-под обломков рухнувшего здания или даже в космосе».

Жабы-альбиносы хуже охотятся

Развитие жабр у рыб и наружных ушей у млекопитающих регулируется общими механизмами

Авторы собрали все доступные данные по геномам мамонтов и удалили из них последовательности, принадлежащие мамонту или человеку. В различных образцах микробное происхождение имело от 0,25% до 68% прочтений.

С помощью современных методов геномики и биоинформатики, таких как анализ характерных для древней ДНК повреждений, авторы отделили участки геномов микроорганизмов, принадлежащих к микробиому мамонта, от геномов более поздних загрязнителей. В образцах были найдены последовательности ДНК 310 микроорганизмов, ассоциированных с различными тканями мамонтов. (В начале исследования рассматривалось около 88 тысяч кандидатов). Ни один из этих 310 геномов не совпадал с референсными геномами более чем на 98,8%, что подтверждало их древнее происхождение. Большая часть микробной ДНК была изолирована из зубов и бивней. Однако многие принадлежали к родам, которые обычно обитают в окружающей среде или разлагающихся останках животных.

Нога мамонта. Credit: Пресс-релиз

Работа в лаборатории древней ДНК. Credit: Пресс-релиз

Авторы идентифицировали в останках мамонтов шесть групп микроорганизмов, устойчиво связанных с хозяевами-животными, включая представителей Actinobacillus, Pasteurella, Streptococcus и Erysipelothrix.

Две различные клады Pasteurella были идентифицированы в образцах 11 мамонтов, найденных в удаленных друг от друга местах (остров Врангеля, остров Айон, территория Юкон в Канаде, гора Муус-Хая в Якутии, полуостров Таймыр). Эти образцы охватывают временной промежуток от позднего плейстоцена до 4600 лет назад — именно тогда вымерли мамонты острова Врангеля. Одна из клад сходна с бактериями, изолированными от современных свиней и коров и продуцирующими янтарную кислоту, необходимую для анаэробной ферментации, которая происходит в кишечнике травоядных млекопитающих. Но так как сходство отдаленное, а бактерия, скорее всего, обитала в ротовой полости мамонта, ее функция могла быть иной.

Представитель другой клады Pasteurella генетически сходен с патогеном, который вызывает вспышки смертельных инфекций в популяциях африканских слонов. В 2023 году от такой инфекции умерло шесть слонов в Зимбабве.

Также в образцах найдены представители рода Streptococcus, отдаленно сходные с S. mutans, вызывающим кариес у человека.

Особого внимания заслуживают геномы Erysipelothrix из зуба мамонта с реки Адыча в Якутии. Это степной мамонт Mammuthus trogontherii, более древний, чем шерстистый. Возраст образца — около 1,1 млн лет (подробнее о геноме мамонта Адычи на PCR.NEWS). Таким образом, это древнейшая из когда-либо обнаруженных ДНК микроорганизма, ассоциированного с хозяином-млекопитающим. Геномы того же рода из костей более поздних шерстистых мамонтов имеют большее сходство с современным патогеном млекопитающих E. tonsillarum (в среднем 99,2% идентичных нуклеотидов против 98,8%).

«Эта работа открывает новую главу в понимании биологии вымерших видов. Мы можем не только изучать геномы самих мамонтов, но и начать изучать микробные сообщества, жившие внутри них», — говорит Лав Дален, профессор эволюционной геномики в Центре палеогенетики. Бактерии сосуществовали с мамонтами сотни тысяч лет на всем пространстве их ареала, эволюционируя вместе с ними, от древнейших представителей рода Mammuthus до шерстистых мамонтов с острова Врангеля, исчезнувших совсем недавно.

Реконструирована трехмерная архитектура генома мамонта

Международная группа исследователей провела метаанализ метиломов более 15 000 образцов 17 человеческих тканей, взятых у взрослых людей. Это дает наиболее полную на сегодняшний день картину того, как связано старение с метилированием (и экспрессией генов). Препринт статьи опубликован на Research Square. Среди ее авторов — создатель концепции Эпигенетические часы###эпигенетических часов Стив Хорват, Вадим Гладышев и многие другие специалисты в данной области.

Исследователи картировали изменения метилирования в 900 000 участков ДНК. «У нас были примеры людей в возрасте от 18 до 100 лет», — говорит первый автор статьи Нир Эйнон из Университета Монаша в Мельбурне. (В работе 2023 года, где он был последним автором, показано, что физические упражнения ассоциированы с более «молодыми» паттернами метилирования в скелетных мышцах человека.) Созданный по результатам исследования атлас эпигенетических маркеров, связанных с возрастом, размещен в открытом доступе.

«Зафиксированы множественные слои динамики метилирования — дифференциальное метилирование, вариабельность и энтропия», пишут авторы. Изменения в метилировании делятся на две группы — дифференциально метилированные позиции (ДМП), которые с возрастом изменяются предсказуемым образом у разных людей, и вариабельно метилированные позциии (ВМП), более разнообразные по статусу метилирования, но имеющие тенденцию к возрастному повышению его частоты. Фактически один и тот же сайт может относиться к обеим группам: например, двое людей могут иметь общую ДМП, но при этом различаться по стабильности метилирования данного участка и по его статусу в разных тканях. Наконец, есть и полностью случайные изменения, сайты, метилирование которых характеризуется шенноновской энтропией. Это наложение закономерных и случайных изменений изучено недостаточно, тем более, что чаще всего определяется метилом крови, а не других, менее доступных тканей.

Авторы установили, что средний уровень метилирования варьирует в разных органах: 35% в шейке матки, 48% в коже, 51% в мышцах, 53% в сердце, 57% в желудке и 63% в сетчатке. Связанные с возрастом ВПМ в тканях встречаются намного реже, чем ДМП; первые обнаружены в небольшом количестве только в мозге, буккальных мазках, шейке матки, легких и коже и продемонстрировали высокую тканеспецифичность.

С возрастом практически во всех тканях уровень метилирования ДНК повышается (а метилирование, как правило, подавляет активность генов). Исключение составляют скелетные мышцы и легкие, в которых наблюдается потеря метилирования. Тенденция к гиперметилированию и, вероятно, глобальному сайленсингу генов в разных тканях более выражена, чем стохастические изменения, отмечают авторы.

В мозге, печени, легких, скелетных мышцах и коже обнаружено значительное количество возрастных ДМП, что может указывать на реконфигурацию метилома или его уязвимость. В почках, предстательной железе, прямой кишке и желудке их, напротив, было мало, но авторы отмечают, что причиной может быть как стабильность эпигенетического ландшафта, так и недостаточный размер выборки. В разных органах паттерны старения отличаются, но перекрывания между ними указывают и на общие механизмы старения, характерные для всех типов тканей.

Метилирование некоторых генов оказались мощными биологическими маркерами старения в различных тканях. К ним относятся регуляторы развития HDAC4 и HOX, связь которых с возрастными изменениями известна, а также MEST, ассоциированный с диабетом и ожирением.

В разных тканях и органах старению сопутствует высокий уровень метилирования генов семейства протокадгерина гамма (PCDHG). Протокадгерины — белки клеточной адгезии, они обеспечивают как физическое взаимодействие клеток, так и внутриклеточную передачу сигналов. Протокадгерины, играет важную роль в поддержании структурной и сигнальной стабильности тканей и в организации синапсов. В других исследованиях было установлено, что гиперметилирование генов PCDHG связано с уменьшением объема белого вещества мозга.

Некоторые другие CpG, например, в генах ELOVL2, KLF14, FHL2, TBR1 и TRIM59, идентифицированных как биомаркеры старения в отдельных тканях, также оказались пантканевыми маркерами старения.

Результаты позволяют сделать вывод, что старение характеризуется не только стохастическими нарушениями метилирования — ремоделирование метилома происходит системно, тканеспефицически и зачастую направленно. Оно затрагивает пути, вовлеченные в развитие клеток и тканей, структуру синапсов нейронов, целостность цитоскелета и иммунную регуляцию.

Авторы статьи изучают функциональную значимость метилирования при возрастных изменениях, а не просто рассматривают его в качестве индикатора старения, как в эпигенетических часах. Подавляющее большинство выявленных изменений метилирования, судя по функции генов, способствует возрастным разрушениям, но некоторые могут и смягчать их. Затронутые ими механизмы могут быть целями для терапевтических вмешательств, например, биосинтез NAD⁺ через путь утилизации никотинамидрибозида. Известно. что метаболизм NAD⁺ важен для здорового старения и долголетия, снижение уровня NAD⁺ ассоциировано с митохондриальной дисфункцией и усилением повреждения ДНК, а его восстановление, в том числе с помощью никотинамидрибозида, противодействует возрастным изменениям.

Хольгер Бирхофф, эпигенетик из Института старения имени Лейбница – Института Фрица Липмана в Йене (Германия) в комментарии для Nature напоминает, что геном человека содержит примерно 30 млн участков с эпигенетическими модификациями, поэтому даже такое масштабное исследование не дает полной картины возрастного метилирования ДНК.

Слои коры головного мозга стареют по-разному

Жаб — мозаичных альбиносов получили при помощи инъекции CRISPR-Cas в одноклеточные зиготы. CRISPR-конструкция таргетировала ген тирозиназы — фермента, участвующего в синтезе меланина. Нарушения в работе тирозиназы приводят к формированию истинного альбинизма, то есть полного отсутствия меланина в организме. При этом мутация является рецессивной — гетерозиготные особи окрашены.

Затем авторы получили потомство от мозаичных родителей из первого поколения. Пигментация икры жабы в первые часы после оплодотворения отражает материнский генотип, а на четвертый день проявляются эффекты отцовских генов. Все икринки фенотипически белой самки изначально были альбиносными, но у части позднее развилась пигментация благодаря отцовскому гену тирозиназы дикого типа. На стадии головастиков среди потомства было 76,9% гетерозиготных особей с пигментированной кожей и глазами и 23,1% полных альбиносов.

В дальнейших экспериментах авторы оценивали, как влияет альбинизм на рост и выживание особи. Головастиков содержали в аквариумах группами: только пигментированных, только альбиносов или тех и других в соотношении 1:1 (по шесть аквариумов на каждую группу из 12 особей). Авторы не обнаружили значимых различий в темпах роста окрашенных и альбиносных головастиков. Выживаемость также не отличалась в условиях раздельного содержания фенотипов. При совместном содержании альбиносов и нормальных головастиков, однако, альбиносы демонстрировали значимо меньшую выживаемость (p=0,008), а также более ранний метаморфоз (p=0,025).

После метаморфоза жаб сначала в течение недели держали в условиях неограниченного доступа к пище, чтобы оценить темпы роста, затем переносили в один из девяти тестовых загонов, три из которых содержали только животных нормального фенотипа, три — только альбиносов и три — смешанные группы. Альбиносы в группе смешанного фенотипа росли значительно медленнее (p<0,001), уровни выживаемости также были ниже. При раздельном содержании различий между группами не наблюдалось.

Исследователи проверили, насколько успешно жабы с разными фенотипами охотятся на живых термитов. Оказалось, что животные-альбиносы добывают пищу значительно хуже, чем нормально окрашенные. Особенные трудности у альбиносов возникали при слабом освещении. Скорость распознавания добычи между группами не отличалась, но у альбиносов была значимо ниже точность при попытках схватить жертву (p=0,039).

Снижение приспособленности животного, вызванное альбинизмом, обычно связывают с утратой покровительственной окраски и уязвимостью для хищников. Новая работа показала, что жабы-альбиносы в контролируемых условиях «проигрывают» животным с нормальным фенотипом даже в отсутствие других видов. Исследования генноотредактированных животных могут помочь лучше изучить влияние различных генетических вариантов на приспособленность, отмечают авторы.

У цихлид озера Танганьика найден «ген любопытства»

Таз часто называют ключевым элементом вертикальной локомоции — его строение сильно изменилось у человека по сравнению с другими млекопитающими, чтобы обеспечить возможность перемещаться на двух ногах. Ученые совместили гистологические исследования, трехмерную визуализацию методом компьютерной томографии, а также сравнительную и функциональную геномику, чтобы охарактеризовать основные морфогенетические изменения человеческого таза.

Для анализа они использовали редкую коллекцию тканей таза на разных стадиях внутриутробного развития — в нее входили образцы, полученные от человека, нечеловекообразных приматов и мышей. Исследователи обнаружили, что хрящевая пластинка роста в подвздошной кости человека значительно смещена — ее положение перпендикулярно той плоскости, в которой она лежит у других приматов и мыши. При этом само окостенение начинается сзади и проходит по внешней поверхности, а также протекает медленнее, чем у других приматов. Это означает, что подвздошный хрящ растет по горизонтальной передне-задней оси, в результате чего таз у человека шире, короче и более округлый.

В основе выявленных особенностей лежат регуляторные изменения в объединенном пути, который затрагивает хондроциты, перихондральные элементы и остеобласты и включает сложные иерархические взаимодействия между SOX9-ZNF521-PTH1R и RUNX2-FOXP1/2. Исследователи сообщают, что в ходе развития таза активируются уникальные для человека участки генома — HAR (human-accelerated regions), которые эволюционировали у человека быстрее, чем у других видов. Предположительно именно они сыграли роль в изменениях регуляции, которые обеспечивают строение таза человека.

Несколько человек в США и Китае уже получили органы от свиней с отредактированными геномами, включая сердце, почки, печень и тимус. (Трансплантация тимуса облегчает параллельную трансплантацию других органов.) В США одобрены клинические испытания пересадки печени и почек свиньи. Органы животного обычно рассматриваются не как постоянное решение, а как способ продлить жизнь пациента, чтобы он мог дождаться своей очереди на донорский орган.

В новом исследовании трансплантиировали левое легкое минипига Бама Сян с шестью геномными модификациями, полученной китайской компанией Chengdu Clonorgan Biotechnology. Ранее в Китае провели трансплантацию печени свиньи, созданной в этой компании, тоже человеку со смертью мозга.

Модификации включали CRISPR-Cas9-нокауты трех генов свиньи для снижения риска развития иммунного ответа (генов галактозилтрансферазы GGTA1, ацетилгалактозилтрансферазы B4GALNT2 и цитидинмонофосфогидроксилазы N-ацетилнейраминовой кислоты CMAH), а также добавление трех человеческих генов регуляции комплемента для дополнительной защиты органа от отторжения (CD46, CD55 и гена тромбомодулина TBM). Свиньи с тремя нокаутами, не экспрессирующие ни один из трех известных углеводных антигенов, которые вызывают иммунную реакцию у человека, уже стали классикой ксенотрансплантологии. Свиней с бо́льшим количеством генных модификаций предлагают компании Revivicor (10) и eGenesis (69 с учетом удаления копий геномов ретровируса свиней PERV).

Авторы исследования отмечают, что длительное сохранение жизнеспособности трансплантированного легкого в организме нечеловекообразных обезьян может быть связано с экспрессией гена CMAH, отвечающего за синтез N-гликолилнейраминовой кислоты (Neu5Gc). У человека этот ген утрачен, а у обезьян Старого Света активен, соответственно, у них нет иммунной реакции на это соединение, которое может присутствовать даже в легком свиньи с нокаутом CMAH. Обезьяны Нового Света не экспрессируют Neu5Gc, и можно предположить, что их иммунный ответ ближе к человеческому, но эти обезьяны слишком малы для трансплантации свиных органов. Таким образом, эксперименты по трансплантации органов свиньи людям со смертью мозга остаются незаменимыми.

В первые три дня после операции не наблюдалось признаков инфекции или отторжения трансплантата. Однако на второй день начал развиваться отек легкого с инфильтрацией CD68+ клеток (CD68 – маркер макрофагов) и ишемически-реперфузионное повреждение, вызванное нехваткой кислорода во время операции и последующим возобновлением кровообращения. На третий и шестой день появились признаки повреждения, опосредованного антителами. Эта реакция была более сильной, чем при трансплантации свиных легких обезьянам. Однако повреждение уменьшилось на девятый день, и это сопровождалось улучшением рентгенографической картины и параметров газообмена крови.

Иммуносупрессивная терапия включала кроличий антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, ритуксимаб, экулизумаб, тофацитиниб, такролимус, микофенолата мофетил и постепенно снижающуюся дозу стероидов.

Рекорд по продолжительности жизни с почкой свиньи в настоящее время принадлежит Тиму Эндрюсу, которому сделали операцию по пересадке 25 января 2025 года в Массачусетской больнице общего профиля. Животное с отредактированным геномом было получено в компании eGenesis. В июне Тим Эндрюс побил предыдущий рекорд (четыре месяца и девять дней), и в конце июня на CNN вышел подкаст о нем, где говорилось, что «почка на УЗИ выглядит так же, как человеческая». Пациент был настроен оптимистично, несмотря на то, что принимает по 52 таблетки в день и получает внутривенно иммуносупрессоры. Сейчас прошло полгода со дня операции, и сообщений об отторжении пока нет.

В легких больше кровеносных сосудов, чем в любом другом трансплантируемом органе, поэтому они более подвержены атакам со стороны иммунной системы и более чувствительны к ишемически-реперфузионному повреждению. Легкие — наиболее сложный орган для трансплантации, признает Мухаммад Мохиуддин, хирург и исследователь из Медицинской школы Мэрилендского университета в Балтиморе, который в 2022 году впервые провел трансплантацию свиного сердца живому человеку. «Я приветствую их усилия», — добавляет Мохиуддин.

Уэйн Хоторн, хирург-трансплантолог из Сиднейского университета (Австралия), предполагает, что клинические испытания ксенотрансплантации легких также могут начаться, и в них, вероятно, будут участвовать пациенты с терминальной стадией заболевания легких, не имеющие ни других вариантов лечения, ни шансов дождаться своей очереди на трансплантацию человеческого легкого.

Авторы исследования отмечают, что в дальнейшем можно оптимизировать хранение органа перед трансплантацией и добавить дополнительные генетические модификации генома животного, снижающие риск повреждения легких.

Сердца и почки свиней, пересаженные умершим людям, исследованы на клеточном уровне

Медоносные пчелы (Apis mellifera) играют важную роль в сельскохозяйственных системах. Однако интенсификация сельского хозяйства и изменение климата снижают обилие и разнообразие цветочной пыльцы, ключевого источника питательных веществ для пчел. В ней содержится множество микронутриентов, в том числе стеролы — тетрациклические тритерпеноиды, важные компоненты клеточных мембран и сигнальных гормонов. Стеролы, включая холестерин, не синтезируются в организме пчел, они получают эти соединения только из пыльцы. Дефицит стеролов угнетает рост личинок рабочих пчел и новых маток (стеролы составляют 0,5% от сырого веса маточного молочка), и их численность снижается. А потеря опылителей, в свою очередь, снижает урожайность сельхозкультур.

Стеролы сложно синтезировать химическим путем или найти богатые ими природные источники, поэтому их себестоимость слишком высока для производителей пчелиных кормов. Коммерчески доступные заменители пыльцы не содержат всех необходимых стеролов, что ограничивает их пищевую ценность. Проблему могут решить биотехнологические подходы.

Авторы исследования выбрали в качестве продуцента дрожжи Yarrowia lipolytica, которые часто встречаются на богатых жирами субстратах. Они способны накапливать липиды в больших количествах и производят молекулы-предшественники стеролов. Ранее были получены штаммы Y. lipolytica для производства терпеноидов.

Штамм, выбранный в качестве платформы, был получен из»дикого» изолята W29. Он экспрессировал CRISPR-ассоциированный белок Cas9, что облегчало редактирование генома, а также продуцировал почти в три раза больше эргостерола, чем предшественник дикого типа.

Чтобы определить, какие именно соединения необходимы, исследователи получили профиль стеролов расплода пчелы и выбрали шесть стеролов, которые также содержались в пыльце. Путь синтеза эргостерола авторы ремоделировали для синтеза стеролов, необходимых пчелам. Чтобы сконструировать необходимые метаболические пути, в клетки Y. lipolytica внедряли гены наземных растений, водорослей, животных, грибов и бактерий. Итоговый штамм экспрессировал ферменты картофеля, киноа и томата и производил пять из шести необходимых стероидов (шестой присутствовал в следовых количествах).

Модифицированный штамм культивировали в биореакторах параллельно с двумя контрольными штаммами дрожжей, не продуцирующими целевых стеролов. Затем провели испытания по кормлению пчел в контролируемой «полуполевой» среде. Для создания полноценного корма дрожжевую биомассу, обогащенную или не обогащенную стеролами, смешивали с базовым пчелиным рационом, содержащим белки, жиры и сахара, и добавляли коммерчески доступную смесь фитостеролов, богатую шестым стеролом. Наблюдение за колониями пчел, получавшими каждый из четырех рационов, продолжалось три месяца. Каждые 15 дней авторы оценивали количество яиц, личинок и куколок в колониях.

Содержание ключевых стеролов в рационе улучшило производство и развитие расплода по сравнению с рационами, дефицитными по необходимым стеролам. К концу испытаний (ближе к осени) колонии, получавшие корм с дрожжевыми стеролами, продолжали выращивать расплод, тогда как колонии с дефицитом стеролов прекратили. На полноценном рационе, содержащем менее 0,5% стероидов, пчелы вырастили в 10–15 раз больше куколок.

Рабочие пчелы собирают и поедают пыльцу, она также хранится в улье в виде перги. Личинок пчелы кормят маточным молочком — секретом глоточных и верхнечелюстных желез; будущие матки получают молочко все время, будущие рабочие пчелы и трутни только первые три дня. Внизу — сравнение обогащенного стеролами рациона (MxSt), с тремя контрольными по действию на количество печатного расплода (куколок в запечатанных сотах). Credit: Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09431-y | CC BY 4.0

Credit: Oxford Bee Lab. Caroline Wood | Пресс-релиз

Добавление в коммерческие корма необходимых стеролов поможет пчелам справиться с такими серьезными стрессорами, как пестициды, паразиты и засуха, предполагают авторы. Однако необходимы многолетние полевые испытания, чтобы проверить, как влияет обогащенный стеролами рацион на процветание колонии в течение длительного времени. Кроме того, пока неясно, какие из многочисленных стеролов пыльцы необходимы и достаточны для долгосрочного выживания насекомых.

Дальнейшая генная инженерия могла бы увеличить содержание стеролов в клетках дрожжей или способствовать производству других важных микронутриентов, таких как антиоксиданты. Штамм можно адаптировать, чтобы обогащать специализированные корма для других коммерчески выращиваемых членистоногих, таких как шмели, опыляющие теплицы, или водные ракообразные в аквакультуре. Морские беспозвоночные, как и большинство насекомых, в ходе эволюции утратили способность синтезировать эндогенные стероиды.

Патогенные вирусы медоносной пчелы не смогли адаптироваться к диким шмелям

Обзор подготовили сотрудники Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее, Neuroscience Research Australia (NeuRA) и Лондонского университета Брунеля. В него включили 67 исследований с участием более 2300 взрослых людей, получавших пять препаратов — антагонистов NMDA-рецепторов: кетамин (39 исследований), мемантин (10 исследований), декстрометорфан (9 исследований), амантадин (3 исследования) и магний (8 исследований). Причиной назначений были хронические боли различного происхождения, не связанные с онкозаболеваниями; головные боли исключались.

Результаты не выявили четких доказательств эффективности перорального, внутривенного или местного применения кетамина при хронической боли, ни в каких дозировках и ни при каких состояниях. В то же время выявлен повышенный риск побочных эффектов, таких как бред, делирий, паранойя, тошнота и рвота. Особую озабоченность вызывают нежелательные явления при внутривенном применении. Не было обнаружено четких доказательств и для других антагонистов NMDA-рецепторов.

В целом доказательства эффективности кетамина при хронической боли оценены как низкие или очень низкие из-за небольшого объема и низкого методологического качества исследований. «Мы хотим внести ясность: мы не утверждаем, что кетамин неэффективен, но здесь много неопределенности», —сказал первый автор обзора Майкл Ферраро из Университета Нового Южного Уэльса и NeuRA.

Ни в одном из включенных в обзор исследований не было показано, что кетамин уменьшает симптомы депрессии или потребление опиоидов. Между тем кетамин часто назначают именно пациентам с симптомами депрессии или толерантностью к опиоидам.

Необходимы высококачественные исследования для понимания роли кетамина в лечении хронической боли, подчеркивают авторы обзора. «Мы видели, какой вред может нанести прием при хронической боли лекарств, разработанных для лечения острой боли; опиоиды — яркий пример. Теперь мы наблюдаем аналогичную картину с кетамином, — говорит соавтор обзора Джеймс Маколи из Университета Нового Южного Уэльса и NeuRA. — Поскольку назначение опиоидов постепенно сокращается, растет спрос на альтернативные препараты, но нам нужно быть осторожными и не торопиться с их широким применением без убедительных доказательств».

Липосомы, чувствительные к ультразвуку, доставили кетамин в мозг крыс и снизили частоту его нецелевых эффектов

Среди задач, которые поставят перед медико-биологическими науками будущие длительные межпланетные миссии и колонии за пределами Земли, — создание способов сохранения репродуктивной функции. Предыдущие эксперименты на животных показывали, что условия космоса могут повреждать сперматозоиды и нарушать сперматогенез, и это напрямую влияет на жизнеспособность потомства. Например, еще в 1960-е годы было показано, что у собак после длительного космического полета возрастает количество аномальных сперматозоидов. Более того, даже земные модели пониженной гравитации приводили к нарушением сперматогенеза у животных.

Один из подходов к решению этой проблемы — сохранение лиофилизированных стволовых клеток, дифференцирующихся в клетки зародышевой линии. Сперматогониальные стволовые клетки (SSC), предшественники всех клеток сперматогенеза, могут восстанавливать продукцию сперматозоидов после трансплантации в семенники. Эти клетки рассматриваются как потенциальный инструмент для восстановления мужской фертильности после пребывания в экстремальных условиях.

SSC, культивируемые in vitro, заморозили в криопротекторе и отправили на борт МКС, где они хранились в морозильной камере при -80°C в течение 6 месяцев (прибыли на борт 14 июля 2022 года и были возвращены на Землю 11 января 2023 года). Контрольные образцы оставались на Земле. После возвращения клетки разморозили и сравнили с контролем уровень повреждения ДНК, экспрессию генов, метилирование, способность к делению и к восстановлению сперматогенеза после трансплантации в семенники.

Жизнеспособность после криоконсервации сохранило 50–60% клеток, причем различий между образцами, хранившимися на МКС и на Земле, не наблюдалось. Все клетки продолжили деление в культуре, формируя характерные колонии и оставаясь жизнеспособными на протяжении 100 дней. Морфология, скорость пролиферации, уровни повреждения ДНК, а также экспрессия ключевых регуляторных генов в клетках с МКС не отличались от тех, что хранились на Земле.

Затем ученые трансплантировали исследуемые и контрольные клетки в семенные канальцы самцов мышей. Предварительно животные получали бусульфан, который подавлял развитие их собственных сперматогониев. Через 10 недель был проведен гистологический анализ, показавший восстановление сперматогенеза. Методами иммуногистохимии ученые подтвердили, что в семенных канальцах мышей после трансплантации SSC присутствовали SYCP3+ клетки, проходящие мейоз, и PNA+ гаплоидные клетки, что говорит о формировании зрелых сперматозоидов.

Авторы статьи также проверили, может ли трансплантация клеток, побывавших в космосе, восстановить фертильность. (В этом эксперименте клетки пересаживали неполовозрелых самцам, так как SSC эффективнее колонизируют ткани мышат, чем у взрослых мышей.) Часть потомства этих мышей происходила от донорских клеток, и у детенышей не выявили ни нарушений развития, ни эпигенетических отклонений. Авторы тем не менее отмечают, что для полной уверенности в отсутствии негативных эффектов необходимо длительное наблюдение за потомством.

Уровни экспрессии генов Trp53, Rad51 и Pten, связанных с репарацией ДНК и контролем деления, а также поверхностных маркеров сперматогониев (GFRA1, CDH1, EPCAM, ITGA6, ITGB1, CD9 и KIT) статистически не отличались у клеток, хранящимися на МКС и на Земле.

За полгода хранения на борту МКС клетки получили дозу 0,31 ± 0.01 мГр в день (0,59 ± 0,03 мЗв в день, или 106,5 ± 5,2 мЗв суммарно), что соответствует известным уровням радиационного фона станции и является даже менее повреждающим, чем процесс заморозки и разморозки.

Авторы подчеркивают, что это первое исследование, в котором оценивалось состояние лиофилизированных репродуктивных стволовых клеток после полугодового хранения на МКС. Такие данные важны не только для сохранения фертильности в будущих космических миссиях, но и для создания криохранилищ вне Земли, которые теоретически могут сохранить биоразнообразие в случае глобальных катастроф.

Изменения транскриптома лейкоцитов у астронавтов указывают на подавление иммунитета

Так как ферментация происходит естественным образом, без специального внесения культуры микроорганизмов, вкусовой профиль шоколада существенно зависит от местоположения фермы и других факторов. По этой же причине об участвующих в этом процессе бактериях и грибках известно немного. Исследователи из Великобритании, Колумбии и Республики Тринидад и Тобаго провели метагеномный анализ ферментированных какао-бобов с трех разных колумбийских ферм и выяснили, какие микроорганизмы вносят наибольший вклад в получение качественного шоколада.

Оказалось, что в ходе ферментации примерно через двое суток начинают доминировать бактерии семейства Acetobacteraceae и дрожжевые грибки группы Saccharomycotina. Эти изменения сопровождаются снижением рН и повышением температуры ферментированной массы. Сорта какао на всех трех фермах были генетически сходными, но при этом продукт одной из ферм отличался от двух других, имевших более сложные вкусы, что подтвердили и профессиональные дегустаторы. На этой ферме была иной динамика температуры и рН во время ферментации (температура к концу процесса снижалась, а рН повышался.)

По данным нанопорового шотган-секвенирования исследователи реконструировали геномы микроорганизмов (metagenome-assembled genomes, MAG). Они также идентифицировали десять MAG, способные поддерживать основные пути метаболизма при ферментации и обеспечивать появление ключевых метаболитов, связанных со вкусом и запахом (например, пиразиной, создающих ореховые ноты, или альдегидов с фруктовым или цветочным ароматом). Анализ методом масс-спектрометрии подтвердил наличие этих соединений.

Таким образом, исследованное сообщество микроорганизмов, ферментирующих какао-бобы, функционально избыточно с точки зрения продукции ключевых метаболитов. Авторы сформировали минимальное сообщество (пять бактериальных изолятов и четыре изолята грибков из образцов ферментации), которое по таксономии и продукции метаболитов приблизительно соответствовало десяти MAG, идентифицированных с помощью секвенирования. Порошок какао из бобов, ферментированных такой лабораторной «закваской», соответствовал характеристикам высококачественного шоколада. Этот результат подтвердили как профессиональные дегустаторы, так и анализ метаболитов.

По мнению авторов, дальнейшие исследования могут послужить отправной точкой для разработки промышленных консорциумов микроорганизмов, чтобы производить шоколад желаемого вкуса без зависимости от географических ограничений и других небиологических факторов. В дальнейшем возможно и манипулирование вкусом какао — внесение в него желаемых изменений за счет изменения состава консорциума.

Болезни нарушают цепочки питания микроорганизмов в кишечнике