Гепатоциты снабжают метастазы рака поджелудочной железы серином

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы часто метастазирует в печень, и такие метастазы являются одной из основных причин смерти пациентов с этим заболеванием. При этом способность опухолевых клеток к росту в новом органе зависит в том числе от доступности питательных веществ и особенностей локального микроокружения.

Ранее было показано, что 37,2% первичных протоковых аденокарцином поджелудочной железы утрачивают экспрессию фосфоглицератдегидрогеназы (PHGDH) — фермента лимитирующей стадии синтеза серина de novo. Такие клетки становятся зависимыми от поступления этой аминокислоты извне. В первичной опухоли поджелудочной железы они могут стимулировать рост сенсорных нервных волокон и использовать выделяемый ими серин. Теперь эта же группа ученых выяснила, каким образом PHGDH-дефицитные клетки удовлетворяют ту же метаболическую потребность после метастазирования в печень.

Сначала ученые исследовали образцы печеночных метастазов, полученные при вскрытиях. В 10 из 32 случаев (31,3%) опухолевые клетки не экспрессировали PHGDH. При этом в расположенных рядом с такими метастазами гепатоцитах экспрессия PHGDH, напротив, была высокой, тогда как в здоровой печени она оставалась слабой или отсутствовала. Картина воспроизводилась в мышиной модели: клетки протоковой аденокарциномы с нокаутом гена Phgdh также стимулировали экспрессию PHGDH в соседних гепатоцитах.

Чтобы оценить функциональное значение этого явления, исследователи получили мышей с избирательным нокаутом Phgdh в гепатоцитах с помощью системы CRISPR-Cas. При введении таким животным PHGDH-дефицитных опухолевых клеток на фоне диеты без серина и глицина объем метастатического поражения печени значительно уменьшался. Переход на полноценный рацион, содержащий все аминокислоты, частично устранял этот эффект, что свидетельствовало о способности серина из пищи компенсировать отсутствие его синтеза в гепатоцитах.

Аналогичные результаты были получены в клеточных культурах. В среде без серина и глицина рост PHGDH-дефицитных клеток протоковой аденокарциномы замедлялся, однако совместное культивирование с нормальными гепатоцитами восстанавливало их пролиферацию. С помощью меченой ¹³C₆-глюкозы ученые показали, что гепатоциты синтезируют серин de novo, выделяют его во внеклеточную среду, после чего аминокислоту поглощают опухолевые клетки. Методом ПЦР и секвенирования РНК они подтвердили, что в гепатоцитах повышена экспрессии генов, необходимых для синтеза серина. При этом одного дефицита серина было недостаточно для активации его синтеза в гепатоцитах — требовалось присутствие в культуре опухолевых клеток, то есть сигнал с их стороны.

Наиболее подходящим кандидатом на роль такой сигнальной молекулы оказался хемокин CXCL5. Его экспрессия возрастала в PHGDH-дефицитных клетках протоковой аденокарциномы при совместном культивировании с гепатоцитами. Повышенное содержание CXCL5 также было выявлено в печеночных метастазах у мышей и человека, причем наиболее высокие значения наблюдались в образцах со слабой или отсутствующей экспрессией PHGDH в опухолевых клетках. В нормальной ткани печени CXCL5 не определялся.

Делеция Cxcl5 в опухолевых клетках практически полностью лишала гепатоциты способности поддерживать их рост при недостатке серина и глицина. Одновременно в гепатоцитах снижалась экспрессия PHGDH, а в опухолевых клетках — содержание серина. Добавление рекомбинантного CXCL5 обращало эти эффекты вспять. Кроме того, ингибирование CXCR2 — рецептора CXCL5 на гепатоцитах — препятствовало повышению экспрессии PHGDH.

Далее ученые проследили внутриклеточный сигнальный путь, связывающий сигналинг CXCL5-CXCR2 с синтезом серина. Активация рецептора CXCR2 усиливала работу сигнального пути PI3K–AKT, что приводило к фосфорилированию транскрипционного фактора FOXO3A и его удержанию в цитоплазме. В норме находящийся в ядре FOXO3A подавляет транскрипцию гена Phgdh. Его перемещение из ядра снимало это подавление, повышало экспрессию PHGDH и стимулировало синтез серина. Ингибирование CXCR2 или PI3K возвращало FOXO3A в ядро и снижало продукцию серина гепатоцитами.

На заключительном этапе исследователи оценили возможность терапевтического воздействия на обнаруженный механизм. Сочетание ингибитора CXCR2 SB225002 с диетой без серина и глицина у мышей снижало объем PHGDH-дефицитных метастазов в печени и увеличивало продолжительность жизни. В модели, более близкой к естественному течению заболевания, опухолевые клетки сначала имплантировали в поджелудочную железу, затем первичную опухоль хирургически удаляли. Ингибирование CXCR2 не влияло на рост первичной опухоли, однако уменьшало последующее метастатическое поражение печени.

Таким образом, авторы работы описали механизм взаимодействия между гепатоцитами и печеночными метастазами протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Раковые клетки, неспособные синтезировать серин, стимулируют его выработку в печени, воздействуя на гепатоциты через хемокиновый сигнал (CXCL5-CXCR2). Ингибирование этого сигнала на фоне диеты без серина и глицина может стать терапевтическим вмешательством, и на мышиных моделях уже подтвердилось, что оно препятствует росту метастазов в печени.

Раковые клетки посылают макрофагам микроРНК, чтобы стимулировать иммуносупрессию