Изованилин, гармин и куркумин против клеток миеломы

Множественная миелома (миеломная болезнь) — злокачественное заболевание, при котором опухоли разрастаются из плазматических клеток. Несмотря на успешную терапию ингибиторами протеасом (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), средняя продолжительность жизни пациентов составляет примерно 7-8 лет из-за нечувствительности пациентов или приобретаемой резистентности. Недавно FDA одобрила препараты на основе CAR-T-клеток, однако при такой терапии не исключены рецидивы и побочные эффекты со стороны иммунной системы (цитопении, синдром выброса цитокинов, инфекции). Авторы статьи в Oncotarget предлагают использовать для лечения множественной миеломы препарат GZ17-6.02 компании Genzada Pharmaceuticals (США).

Genzada специализируется на терапевтических компонентах, обнаруженных в растениях и «сочетающих эффективность с низкой токсичностью». GZ17-6.02 содержит синтетические вещества, идентичные природным: изованилин (77%), гармин (13%) и куркумин (10%). Противораковые свойства куркумина изучались и ранее, было показано, например, что он способствует генерации активных форм кислорода, которые через активацию сигнального пути EAP1/NRF2, подавляют миграцию раковых клеток и предотвращающих образование метастазов. Также куркумин может повышать эффективность терапии, убивающей раковые клетки. Из-за нестабильности куркумина в организме и низкой биодоступности его главным образом рассматривали как средство против колоректального рака. Однако, по утверждению авторов, его противоопухолевое действие в сочетании с гармином и изованилином основано на других принципах. Гармин содержится в ароннике палестинском и гармале обыкновенной, широко применяемых в народной медицине стран Востока; в некоторых работах показано, что он селективно убивает раковые клетки. Изованилин известен как ингибитор альдегидоксидазы и ксантиноксидазы; авторы предполагают, что он может образовывать комплекс с куркумином и гармином и усиливать их свойства.

В 2018 году была завершена фаза 1 клинического испытания GZ17-6.02 у пациентов с солидными опухолями. Помимо приемлемой безопасности, в них была отмечена и клиническая польза препарата. Недавно опубликованы результаты транскриптомного и протеомного анализа его действия при кожной Т-клеточной лимфоме. В новом исследовании авторы описали, как работает GZ17-6.02 на клетках миеломы. Исследования проводились in vitro, но авторы подчеркивают, что в лабораторных исследованиях концентрация препарата в опухолях была выше тех, которые использовались в этой работе.

В качестве одиночного агента только куркумин способствовал гибели клеток множественной миеломы на протяжении 48 часов. Добавление к куркумину гармина или изованилина не увеличивало его активности. Однако комбинация всех трех компонентов GZ17-6.02 была значительно эффективнее. Кроме того, GZ17-6.02 действовал аддитивно с ингибиторами протеасом бортезомибом и карфилзомибом; до 40% клеток погибало уже через 24 часа. Интересно, что при использовании только GZ17-6.02 за 24 часа погибло больше клеток, чем при использовании любого из ингибиторов (до 20%).

В 2021 году авторы показали, что GZ17-6.02 продлевает жизнь мышей с раком простаты. Теперь авторы сравнили действие препарата на клетки миеломы, рака простаты и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и установили, что на имеломные клетки он действует наиболее эффективно.

Ключевой механизм действия GZ17-6.02 — усиление макроаутофагии. GZ17-6.02, как и бортезомиб, способствует образованию аутофагосом в клетках множественной миеломы. Более того, при совместном их применении образуются дополнительные везикулы. Через несколько часов число аутофагосом снижается, а число аутолизосом увеличивается, что и говорит об активно протекающей макроаутофагии. Авторы подчеркивают, что в данном случае аутофагия способствует апоптозу, а не препятствует ему.

Затем ученые исследовали влияние препарата на сигнальные пути в клетках миеломы, оценив уровни экспрессии ключевых белков. Комбинация GZ17-6.02 с бортезомибом активировала ATM, AMPK и PERK и инактивировала сигнальные пути ULK1, mTORC1, eIF2α, NFκB и Hippo. При этом усиливалось фосфорилирование ATG13 S318 (белок, необходимый для аутофагии), а также активировалась экспрессия генов Beclin1 (BECN1), ATG5, BAK и BIM и снижалась экспрессия BCL-XL и MCL1. Всё это свидетельствует об активном разрушении опухолевых клеток. В клетках с нокдауном генов ATM, AMPKα, ULK1, Beclin1, ATG5 аутофагия и клеточная гибель при воздействии препарата были снижены.

Также GZ17-6.02 снижал экспрессию генов гистоновых деацетилаз (HDACs1/2/3) в клетках миеломы, что существенно влияло на эпигенетические модификации гистонов. Комбинированный нокдаун HDACs1/2/3 привел к активации путей ATM и AMPK, инактивации ULK1, mTORC1, NFκB и Hippo, а также к усиленному фосфорилированию ATG13 S318 (больше аутофагосом).

Таким образом, GZ17-6.02 запускает серию сигнальных событий, которые приводят к деградации гистондеацетилаз 1/2/3, которая, в свою очередь, изменяет клеточный сигналинг, как и сам препарат, запуская гибель клеток миеломы.

Куркумин может подавлять метастазирование при колоректальном раке