Малая молекула обратила вспять симптомы рассеянного склероза у мышей

Новый препарат — модифицированный аналог нуклеозида — не только остановил, но и обратил вспять паралич и потерю зрения в мышиной модели рассеянного склероза. Существующие методы лечения этого тяжелого аутоиммунного заболевания лишь подавляют развитие воспалительных реакций, о восстановлении утраченных функций речи не идет.

Рассеянный склероз — наиболее распространенное среди молодых взрослых инвалидизирующее неврологическое заболевание, от него страдают миллионы людей. Оно развивается из-за повреждения миелиновых оболочек иммунной системой. Обычно симптомы проявляются в возрасте от 20 до 40 лет: потеря зрения, утомляемость, затем снижение подвижности и жизнеугрожающие осложнения. Заболевание не всегда протекает одинаково, у некоторых людей бывают длительные ремиссии. Тем не менее пациенты с рассеянным склерозом живут в среднем на 7 лет меньше, чем люди, не страдающие этим заболеванием. Существующие лекарства могут замедлить прогрессирование болезни и уменьшить количество обострений, но излечивающих терапевтических подходов нет.

Важную роль в патогенезе рассеянного склероза играет сигналинг врожденного иммунного ответа посредством активации инфламмасомы. Эту активацию и подавляет препарат камувудин-9 (К-9) — производное препаратов против ВИЧ, уже одобренных для применения у людей, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Его и другие подобные молекулы разработали в лаборатории Джаякришны Амбати, основатель и директор Центра передовых исследований зрения при Университете Виргинии.

Камувудины похожи на НИОТ, но нарушают не продукцию нуклеиновых кислот, а взаимодействие между белками инфламмасомы. Так, K-9 препятствует взаимодействиям между связывающим нуклеотид доменом белка NLRP3 и киназой NEK7, а также между NLRP3 и NLRC4. K-9 — более безопасная и эффективная версия НИОТ, в частности, для него не характерна митохондриальная токсичность, он подходит для перорального приема и проникает через гематоэнцефалический барьер.. Для исследований и разработки этих препаратов Джаякришна Амбати с коллегами создали компанию Inflammasome Therapeutics.

В новой работе проверялась эффективность камувудина-9 при рассеянном склерозе. Авторы проанализировали данные медстрахования более чем 3 млн человек и показали, что у пациентов, которые получают НИОТ, например, для лечения ВИЧ-инфекции, доконтактной профилактики ВИЧ или инфекции вируса гепатита В, риск рассеянного склероза снижен на 41%, а риск частоты рецидивов, если болезнь уже развилась, ниже на 36%.

Для доклинических исследований Амбати с коллегами использовали мышиную модель рассеянного склероза — животных с экспериментально вызванным аутоиммунным энцефалитом. Лечение камувудином-9 способствовало сохранению аксонов и миелиновых оболочек в спинном мозге мышей и предотвращало рост концентрации маркера повреждения нейронов — легкой цепи нейрофиламента (NfL) в сыворотке крови. У мышей прекращалось развитие неврологических нарушений, более того, подвижность и острота зрения восстанавливались. Животные, получавшие одобренный препарат против рассеянного склероза, восстановили функции в гораздо меньшей степени, чем те, которых лечили K-9.

«Большинство методов лечения рассеянного склероза направлены на предотвращение следующего обострения. Примечательно, что K-9 не только предотвратил дальнейшее неврологическое ухудшение, но и восстановил утраченные функции», — сказал Джаякришна Амбати. «Ингибирование инфламмасомы в настоящее время признано передовым методом лечения многих воспалительных заболеваний», — добавил он. Исследователи подчеркивают, что только контролируемые клинические исследования покажут, воспроизводится ли у людей эффект, наблюдаемый на мышах.

Препарат K-9 уже проходит клинические испытания при лечении глазных заболеваний, включая диабетический макулярный отек и тиреоидную офтальмопатию. Планируется КИ препарата при боковом амиотрофическом склерозе (БАС). Родственный препарат K-8 уже продемонстрировал эффективность при макулярной дегенерации. По мнению Амбати, К-9 и К-8 могут оказаться полезными и при таких нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

«Перегруженная» микроглия участвует в патогенезе рассеянного склероза