Наночастицы с мРНК гена p53 улучшили ответ мышей с раком печени на иммунотерапию

Большое число онкологических заболеваний ассоциировано с мутациями в гене p53. Недавно было показано, что p53 участвует в регуляции иммунного микроокружения опухоли и определяет взаимодействие раковых и иммунных клеток. Состояние пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой — одного из самых распространенных видов опухолей — часто не улучшается после иммунотерапии. Ученые предполагают, что возвращение нормальных функций гену p53 поможет повысить эффективность иммунотерапии при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Однако на данный момент еще не существует терапевтических подходов, которые позволили бы нормализовать экспрессию p53 в опухолях пациентов.

В новой работе ученые из США и Китая доставляли мРНК с нормальной последовательностью гена p53 в опухоль при помощи липидных наночастиц. В своих предыдущих работах авторы продемонстрировали гибридные наночастицы, состоящие из липидов и биосовместимых полимеров. Для целевой доставки мРНК в клетки гепатоцеллюлярной карциномы ученые модифицировали эти частицы, добавив пептид, специфичный к белку CXCR4 — хемокиновому рецептору, который экспрессируется в опухолевых клетках на высоком уровне

Сначала ученые проверили эффективность трансляции мРНК на клеточных культурах и безопасность наночастиц. Размер полученных частиц составлял примерно 110 нанометров. Они были стабильны при температуре 37⁰C в растворе сыворотке на протяжении 96 часов. Выживаемость клеток в культурах в присутствии наночастиц составила почти 100%, что указывает на низкую цитотоксичность такого способа доставки. После воздействия наночастиц с мРНК на культуру гепатоцеллюлярных клеток ученые отметили повышение экспрессии белка p53 и снижение выживаемости клеток.

Затем авторы работы протестировали комбинацию мРНК-терапии и стандартной иммунотерапии на животной модели гепатоцеллюлярной карциномы. Мышам с делецией гена p53 вводили липидные наночастицы с мРНК и ингибиторы PD-1, а затем проверяли инфильтрацию опухоли иммунными клетками и уровень цитокинов в тканях. Ученые отметили повышение уровня эффекторных иммунных клеток и цитокинов в опухолях.

Несмотря на то, что на клеточных культурах терапия наночастицами с мРНК показала некоторую цитотоксичность, сами по себе наночастицы практически не оказывали противоопухолевого эффекта на животных. Однако в комбинации с иммунотерапией повышенная экспрессия p53 ингибировала рост опухоли, продлевала жизнь мышам с гепатоцеллюлярной карциномой почти в два раза по сравнению с контрольной группой и снижала метастазирование в легкие.

Наконец, ученые показали, что подобная терапия безопасна: у экспериментальных животных не выявили никаких значимых патологических изменений, а их вес не снижался в ходе лечения.

Таким образом, авторы работы улучшили доставку мРНК в целевые клетки при помощи наночастиц и подобрали оптимальные компоненты для успешной трансляции мРНК. Кроме того, они показали, что восстановление экспрессии p53 улучшает ответ организма мыши на иммунотерапию.