Определение фенокопий предсказывает ответ на таргетную терапию

В последнее десятилетие развивается таргетная терапия рака, то есть лечение, направленное на специфические для раковых клеток молекулярные пути. Но оказалось, что такая терапия может быть очень успешна у одних пациентов, но не иметь эффекта у других. Дело в том, что для оптимальной работы терапии молекулярный путь, на который направлено лекарство, должен однозначно соответствовать мутационному статусу раковой клетки. Однако бывает так, что нарушенный молекулярный путь встречается в клетках без специфических мутаций ДНК. Или наоборот — мутация ДНК в определенной точке не обязательно приводит к поломке пути, на который направлено лекарство. При этом единственным существующим на данный момент биомаркером и показанием для назначения таргетной терапии является выявление мутаций в генах. В результате множество пациентов так и не получают таргетную терапию, хотя она могла бы помочь им побороть болезнь.

Авторы нового исследования изучили такое явление, как фенокопия, то есть имитирование фенотипа клеток без соответствующих изменений в ДНК. Они предположили, что определение сигнатуры экспрессий генов, которые причастны к развитию фенокопий, должно улучшить способность предсказывать ответ на таргетную терапию.

Сначала ученые разработали фенокопические сигнатуры согласно паттернам экспрессии РНК в опухолях с мутациями. В этом им помогло машинное обучение и Атлас раковых геномов (The Cancer Genome Atlas, TCGA), из которого они взяли данные о мутациях и экспрессии РНК в более чем 11 000 образцах 33 видов опухоли. При построении модели исследователи исходили из предположения, что мутации в основных онкогенных драйверных генах чаще будут патогенными.

Затем полученные модели обучили определять сигнатуры экспрессии генов восьми путей (EGFR, BRAF, PI3K-AKT, PARP/HRD, ERBB2, mTOR, JAK и MAPK). А с помощью данных об экспрессии генов, мутациях ДНК и ответах на терапию в трех клеточных линиях авторы оценивали, могут ли фенокопийные сигнатуры предсказывать ответ на лечение.

Для этого ученые смотрели, были ли в клеточных линиях изменения только в сигнатуре фенокопии, только в ДНК или в обоих параметрах. А мутации ДНК дополнительно разделялись на вероятно-патогенные, патогенные и мутации с неизвестным значением. При этом ученые сосредоточились на том, чтобы модель предсказывала не сами изменения в ДНК, а фенотип клеток, независимо от того, несут они драйверную мутацию или нет. В результате для всех трех клеточных линий были найдены несоответствия между статусом мутаций и прогнозами фенокопий. Это говорит о том, что в сигнатурах фенокопий содержится также уникальная информация, которая поможет предсказать ответ на терапию.

Затем исследователи сравнили прогностическую ценность детекции только изменений ДНК с совместной оценкой изменений ДНК и сигнатур фенокопий, основанных на экспрессии генов. Оценивали ответ на лечение для тех же восьми молекулярных путей с помощью баз данных GDSC, CCLE и DepMap. Предложенная модель оказалась в среднем лучше, чем определение только мутаций ДНК, в 68% случаев для 165 типов таргетной терапии. В отдельных случаях этот процент был даже больше. Так, например, для лекарств, нацеленных на BRAF, этот процент оказался равным 75%, для PI3K-AKT — 80%, а для ERBB2 — 90%.

Проверили модель и на клинических данных. Авторы изучили информацию о пациентах до и после терапии, направленной на молекулярные пути BRAF и mTOR. В обоих случаях устойчивые к лечению опухоли имели более низкую частоту фенокопий, что согласуется с данными, полученными in vitro. Авторы отмечают, что малое количество данных недостаточно для обнаружения статистической значимости, однако служит подтверждением их гипотезы.

Исследование показывает, что изучение сигнатур фенокопий совместно с определением статуса мутаций ДНК улучшает прогнозы ответа на таргетную терапию для опухолевых заболеваний.