Трансплантация фекальной микробиоты от пожилых мышей молодым повысила их плодовитость

Исследователи из Университета Южной Калифорнии в Лос-Анджелесе вместе с коллегами показали, что трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от старых самок мышей значительно улучшает функцию яичников и фертильность у молодых мышей. Таким образом, продемонстрирована связь между микробиомом кишечника и функцией яичников — очередной аспект влияния микробиома на здоровье. По словам руководительницы работы Беренис Бенаюн, потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли воздействия на микробиом способствовать фертильности или здоровому старению у женщин.

У женщин в репродуктивном возрасте гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось регулирует выработку и высвобождение гормонов, необходимых для овуляции и менструации. По мере прогрессирования менопаузы яичники теряют восприимчивость к гормональным сигналам. С другой стороны, кишечная микрофлора участвует в метаболизме эстрогена. Ранее было показано, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) связан с изменениями состава фекальной микробиоты. ТФМ от пациенток с этим заболеванием вызывает дисфункцию яичников у здоровых самок мышей. Авторы нового исследования подтвердили, что профили фекальной микробиоты различаются у старых и молодых мышей и изменяются после химически индуцированной недостаточности яичников, причем эти изменения не сходны с теми, что вызываются старением.

Чтобы исследовать влияние «старой» микрофлоры на функцию яичников, молодым взрослым самкам мышей вводили антибиотики и противогрибковые препараты, а потом этим мышам, лишенным собственной микробиоты, проводили ТФМ либо от других молодых самок, либо от самок в эстропаузе (состояние, подобное менопаузе у человека).

«Изначально мы предполагали, что увидим негативное воздействие старого микробиома на функцию яичников, но, к нашему удивлению, обнаружили обратное», — сказала Мин Ху Ким, сотрудник лаборатории Бенаюн и первый автор исследования.

Как показало РНК-секвенирование, после ТФМ от старых мышей транскриптомы клеток яичников приобрели черты, характерные для более молодых животных. В яичниках реципиентов также снизилась экспрессия генов, связанных с воспалением. После ТФМ от старых животных у молодых было больше детенышей, сократилось время от первого спаривания до появления потомства. Некоторые мыши, получившие микробиом от молодых мышей, так и не произвели потомство за период наблюдения, но после ТФМ от старых особей детеныши появились у всех. Также у мышей после ТФМ от старых и молодых доноров различался состав метаболитов сыворотки крови.

Профили кишечной микробиоты у мышей проанализировали с помощью секвенирования ампликонов генов 16S рРНК. Количество некоторых видов (Bacteroides xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, Parabacteroides distasonis и B. stercoris) повышается при СПКЯ, но было снижено у реципиентов микрофлоры эстропаузальных мышей. Авторы также выделили виды, которые могут вызвать наблюдаемое ремоделирование транскриптома (B. zhangwenhongii, Shigella flexneri, B. stercoris и B. graminisolvens) или влиять на уровни гормонов (Sh. flexneri, Parabacteroides merdae и Porphyromonas sp. oral taxon 275).

Данные о влиянии ТФМ от пожилых доноров на здоровье молодых реципиентов противоречивы; есть и другие работы, где «старый» микробиом оказывался полезным, в том числе для нейрогенеза в гиппокампе.

Улучшения фертильности при трансплантации микробиома старых самок, очевидно, могут быть связаны с эстроболомом — подгруппой микробиома, которая участвует в метаболизме эстрогена и таким образом влияет на гормональный баланс. По мере старения яичников их реакции на сигналы эстроболома снижается, и возможно, что эстроболом, в свою очередь, усиливает экспрессию этих молекулярных сигналов. (Компенсаторные эффекты микробиома кишечника, смягчающие неблагоприятные изменения в организме хозяина, хорошо известны.) Если реципиент ТФМ — молодая особь с более чувствительными к эстрогену яичниками, эффект усиленного сигнала становится заметнее.

В частности, кишечная микробиота регулирует действие эстрогена посредством секреции фермента β-глюкуронидазы, который повышает биодоступность эстрогена. Интересно, что у мышей после ТФМ от старых самок в сыворотке крови уровень β-эстрадиола (основного гормона из группы эстрогенов) был снижен, но при этом прогнозировуемая активность β-глюкуронидазы повышена. Это может свидетельствовать о лучшей регуляции гормональной среды, изменении местного или системного метаболизма эстрогена без повышения базального уровня гормона в крови. Также в качестве мишеней воздействия микробиоты авторы рассматривают пути витамина К2 и CD38-NAD.

Эти результаты указывают на возможность замедления репродуктивного старения через воздействие на микробиом кишечника. Старение яичников не только снижает фертильность, но и повышает риск остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. Ранняя менопауза связана с меньшей продолжительностью жизни. Таким образом, изменения состава микробиома могли бы положительно повлиять на целую группу значимых возрастных заболеваний.

Микробиота кишечника человека вырабатывает серотонин