Удаление шейных лимфоузлов повышает риск когнитивных нарушений

Менингеальные лимфатические сосуды отводят спинномозговую жидкость (СМЖ) и метаболические отходы в шейные лимфатические узлы. Авторы статьи в журнале Neuron показали, что у пациентов с раком головы и шеи, которым удалили эти лимфоузлы для снижения риска распространения опухоли, повышена частота когнитивных нарушений, и предложили возможное объяснение этому.

Исследователи проанализировали данные 1 035 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, перенесших операцию по удалению шейных лимфоузлов (включая глубокие и поверхностные, а также поднижнечелюстные и подбородочные узлы). Для этого они собрали сведения из электронных медицинских карт за 2013–2023 год. Из всей когорты 17% пациентов перенесли шейную лимфаденэктомию без последующей лучевой или химиотерапии. В этой подгруппе у 18% пациентов моложе 65 лет развились когнитивные нарушения, тогда как в общей популяции того же возраста риск их развития составляет 4–6%. В группе 65 лет и старше когнитивные нарушения после лимфаденэктомии развились у 25% (контрольный показатель — 10–22%).

В независимой когорте ученые оценили расширение височных рогов боговых желудочков мозга по данным МРТ. Это один из морфологических критериев диагностики болезни Альцгеймера, который отражает потерю нервной ткани, преимущественно в гиппокампе. Из 619 человек 190 перенесли шейную лимфадэнектомию, 59 из них несколько раз проходили МРТ-обследование. Темп расширения височных рогов составил 17% в год после двусторонней лимфаденэктомии и 4,2% после односторонней (во втором случае этот показатель был сопоставим со средним уровнем по популяции). 

Биологические последствия такой нарушения лимфодренажа мозга авторы оценивали на животных моделях. Мышам перевязали, а крысам прижгли лимфатические сосуды, ведущие в глубокие шейные лимфоузлы. Нарушение тока лимфы подтвердили, введя краситель в спинномозговую жидкость и отследив его распределение. 

У мышей с перевязанными лимфатическими сосудами количественный протеомный анализ СМЖ выявил небольшое, но значимое повышение уровня альбумина, парвальбумина, альфа- и бета-фибриногена, плазминогена и церулоплазмина — белков, которые попадают в СМЖ исключительно за счет ультрафильтрации крови в сосудистом сплетении. 

По данным метаболомики ученые выявили ряд статистически значимых отличий между мышами с нарушением лимфодренажа и без. Среди изменений — активация путей синтеза NAD⁺ de novo и пентозофосфатного пути. Это указывало на окислительно-восстановительный дисбаланс, и авторы проанализировали пути синтеза ключевой молекулы, контролирующей редокс-гомеостаз — глутатиона. Они обнаружили повышенный уровень аминокислот, входящих в его состав (глутамата, цистеина и глицина), а также самого глутатиона. Усиление синтеза подтвердилось и на протеомном уровне — количество белков, участвующих в этом процессе, возрастало. 

Также в СМЖ мышей с нарушенным лимфодренажем отмечался уверенный воспалительный профиль. Анализ генной онтологии и сигнальных путей выявил активацию путей, связанных с гликолизом и синтезом глутатиона, усиленное созревание антигенпрезентирующих клеток, возрастание уровней интерлейкинов. Аксоногенез и клеточная адгезия, напротив, были подавлены. 

В гиппокампе мышей с перевязанными лимфатическими сосудами ученые выявили 72 белка с дифференциальной экспрессией. В первую очередь повышались уровни компонентов сигнальных путей, связанных с митохондриальной дисфункцией, клеточным стрессом, нарушением образования синапсов и нейровоспалением. 

Кроме того, при нарушении лимфодренажа в гиппокампе животных формировались белковые микроагрегаты. Более 70% белков, которые включались в их состав, относились к пресинаптическому митохондриальному компартменту, а остальные были характерны для синапсов в целом. Анализ изменений в протеоме митохондрий показал, что они были более уязвимы к редокс-стрессу.

Таким образом, нарушение лимфодренажа через шейные лимфоузлы вызывало метаболический стресс и нейровоспаление. В гиппокампе окислительно-восстановительный стресс приводил к формированию белковых микроагрегатов, нарушению работы синапсов и их повреждению, о котором свидетельствует наличие синаптических белков в СМЖ. Это связывает когнитивные нарушения после шейной лимфаденэктомии с биохимическими последствиями такой операции.

Нарушение оттока лимфы провоцирует фиброз пересаженных легких