Роль церебрального эндотелия в аутизме и другие новости недели

Онкология

1. Испанские ученые предложили подход, позволяющий использовать кровь как единственный источник информации о неоантигенах, тогда как для этого обычно необходимы инвазивные опухолевые биопсии. Для поиска неоантигенов, возникших в результате несинонимичных мутаций, предполагается использовать полноэкзомное секвенирование внеклеточной ДНК, а нацеленные против неоантигенов B- и T-клетки можно выделить из крови в зависимости от экспрессии ими PD-1 и CD39. Используя этот подход, авторы повысили количество неоантигенов, которые можно детектировать с помощью обычной биопсии, на примере восьми пациентов с метастазами. Некоторые из найденных таким образом неоантигенов пропустила даже опухолевая биопсия. В целом, такой подход может подходить почти половине пациентов с метастазами. Поиск же новых неоантигенов может ускорить подбор специфической Т-клеточной терапии.

2. Ученые из Университета Пердью и клиники Майо предложили использовать масс-спектрометрию, чтобы позволить хирургам отыскать все оставшиеся опухолевые клетки при резекции глиомы. Во время операции врач может собрать образец в шприц, а затем нанести его на устройство для масс-спектрометрии. Далее предлагаемый подход оценивает уровень эндогенных метаболитов. При тестировании 86 образцов человеческого мозга ученые показали, что этот подход позволяет различить глиомы разной степени злокачественности по статусу мутации в IDH – она лежит в основе молекулярной классификации глиом. Так, в образцах 3-й степени злокачественности по сравнению с 4-й степенью был значительно повышен уровень 2-гидроксиглутарата — продукта активности фермента IDH. В образцах 4-й степени был также повышен альфа-аминоадипат, а во всех образцах глиомы по сравнению со здоровыми клетками — карнитин. Ученые предполагают, что такой подход поможет врачам более «чисто» удалять опухоли, чтобы предотвратить рецидивы.

Нейронауки

3. Ученые из США показали, что инфильтрацию Т-клеток в мозг при нейродегенерации можно предотвратить за счет периферической блокады рецептора хемокина CXCR3. Чтобы вызвать инфильтрацию Т-клеток в паренхиму мозга мышей, в их гиппокамп вводили интерферон-гамма. Это приводило к повышенной экспрессии CXCL10, который периферические Т-клетки воспринимали через рецептор CXCR3 и мигрировали в мозг. Соответственно, нокаут этого рецептора или его блокада с помощью антитела мешали миграции Т-клеток. В случае мышей с таупатией, которая приводила к нейродегенерации, хроническое системное введение антител против CXCR3 снижало инфильтрацию в паренхиму мозга Т-клеток и смягчало признаки нейродегенерации, улучшая некоторые когнитивные симптомы. Это было связано с тем, что такое лечение снижало проявления нейровоспаления, мешая активации микроглии.

4. Британские ученые из Университета Глазго исследовали связь депрессии при беременности и приема антидепрессантов с частотой возникновения нарушений развития у детей. Они проанализировали данные 167 447 детей, рожденных в Уэльсе в период с 2009 по 2016 год, при этом наблюдение за ними велось по 2022 года. Оказалось, что матери 7,6% детей во время беременности имели депрессию, но не принимали лекарства; матери 4,2% детей принимали лекарства от депрессии и имели диагноз; матери 3,6% детей принимали антидепрессанты без диагноза. Оказалось, что возникновение у детей особых потребностей в обучении было ассоциировано с приемом матерью антидепрессантов при депрессии, при этом даже сама по себе депрессия матери без лечения повышала этот риск. Были также обнаружены некоторые ассоциации между приемом антидепрессантов и развитием у ребенка РАС и СДВГ. Несколько повышен риск был в случае приема трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина. В целом, риск развития отклонений умственного развития у детей был связан именно с наличием депрессии у матери.

5. Ученые из Канады, США и Бразилии описали роль дисфункции церебрального эндотелия при РАС. Для моделирования РАС они использовали мышей с делецией участка хромосомы 16p11.2. Они показали, что у молодых мышей с РАС нарушен метаболизм в клетках эндотелия головного мозга. В них снижен уровень АТФ, а введение экзогенного АТФ улучшало состояние эндотелия. Это происходило благодаря активности рецепторов АТФ P2Y2: применение их агонистов улучшало состояние церебрального эндотелия, а также усиливало ток крови в мозге и снимало проявления некоторых симптомов.

6. Международный коллектив ученых показал, что у мышей островковая доля головного мозга отвечает за восприятие состояния болезни. Ключевым сигналом при этом выступает простагландин E2. В желудочки мозга животных вводили простагландин E2, что приводило к болезненному состоянию: у мышей повышалась температура тела, замедлялась скорость движения, снижался аппетит. Оценив активность нейронов с помощью маркера c-Fos, ученые выяснили, что в ответ на такой сигнал активировались нейрональные сети, отвечающие за интероцепцию. С помощью электрофизиологических экспериментов ученые показали, что такое состояние возникает из-за коммуникации между островковой долей и первичной соматосенсорной корой, причем активация первой соответствовала именно неспецифической реакции на болезнь.

Старение

7. Испанские ученые разработали алгоритм машинного обучения ChromAgeNet, который может сделать выводы о старении клеток по микрофотографиям ядер. Для обучения алгоритма применяли 3D-фотографии ядер гематопоэтических стволовых клеток (ГСК), полученные на конфокальном микроскопе после окраски DAPI. Итоговый показатель AUROC составил 0,77. Этот алгоритм основывает свое «мнение» о старении клеток на энтропии хроматина, на наличии гетерохроматина на периферии ядра и на присутствии конденсатов хроматина. Для валидации модели использовали изображения ядер ГСК после их обработки препаратами, влияющими на их эпигенетическое состояние.

8. Датские ученые объяснили, почему при старении одновременно снижается эффективность работы митохондрий в мышцах и при этом повышается доля богатых митохондриями мышечных волокон. Оказалось, что в этом процессе задействован кардиолипин — липид мембраны митохондрий. С возрастом его экспрессия снижается, что ученые смоделировали на животных путем индуцибельного нокаута синтазы кардиолипина Crls1. Это приводило к накоплению мышечных волокон, склонных к окислительному фосфорилированию, а не гликолизу. Такой метаболический переход был опосредован сигналингом через ядерный рецептор ERγ, который способствовал потреблению клетками глюкозы. Этот механизм связан с чувствительностью мышц к активным формам кислорода и является частью системы антиоксидантной защиты. При восстановлении экспрессии Crls1 у взрослых мышей не только восстанавливался уровень кардиолипина, но и обращалась вспять мышечная атрофия.

Подробнее — на PCR.News

Фундаментальная медицина

9. Ученые из Боннского университета оценили влияние микропластика на печень. Молодые мыши получали 1-10 мг/кг частиц полистирола перорально в течение 12 недель. Оказалось, что из кишечника микропластик может попасть в печень, где его основным резервуаром становятся клетки Купфера — резидентные макрофаги печени. Накопление микропластика (но не нанопластика) снижало функции клеток Купфера, а при богатой жирами диете способствовало накоплению липидов печени и развитию ее жировой болезни.

Подробнее — на PCR.News 

10. Международный коллектив исследователей описал новый сигнальный путь, приводящий к активации TFEB — транскрипционного фактора, регулирующего биогенез лизосом и аутофагию. Обычно активность этого транскрипционного фактора контролируется белковым комплексом FLCN:FNIP, который регулирует киназу mTORC1, которая, в свою очередь, ингибирует TFEB. Ученые показали, что активность этого белкового комплекса регулируется киназами TBK1 или ULK1, когда они рекрутируются в лизосомы под действием V-АТФазы. Эти киназы могут фосфорилировать FNIP, что мешает активности белкового комплекса и, соответственно, приводит к активации TFEB. Этот сигнальный путь может быть нарушен при раке: так, у пациентов с фолликулярной лимфомой мутации в гене V-АТФазы ATP6V1B2 приводят к гиперактивации TFEB.

11. Международная группа ученых описала роль митохондриального транспортера низкомолекулярных метаболитов SLC25A34 в термогенезе и метаболизме липидов в адипоцитах. Экспрессия SLC25A34 в буром и бежевом жире мышей имеет циркадный характер: она подавляется ночью и повышается днем. Однако вне зависимости от времени суток экспрессия этого транспортера может быть повышена в случае, если необходимо сжечь жир: например, если животному стало холодно или если было съедено много жиров. Как только такая необходимость пропадает, экспрессия этого гена снова возвращается под контроль циркадных ритмов. Сам по себе транспортер SLC25A34 переносит в митохондрии оксалоацетат, поддерживая высокую активность цикла трикарбоновых кислот. Его высокая экспрессия в периоды повышенного энергопотребления связана с тем, что одновременно с окислением липидов в митохондрии в цитозоле адипоцитов происходит синтез липидов, для которого требуется синтез ацетил-CoA. Побочным продуктом его синтеза является оксалоацетат, который и передается назад в митохондрии. Ученые считают, что описанный транспортер может стать потенциальной мишенью для лечения метаболических заболеваний.

Микробиология

12. Китайские ученые разработали способ селективной генерации синглетного кислорода на поверхности оксидов металлов, в частности, диоксида титана. Они модифицировали поверхность диоксида титана таким образом, чтобы обеспечить фотокаталитическую нерадикальную генерацию синглетного кислорода за счет обмена электронами между ионами титана и кислородом. Получившийся синглетный кислород селективно разрушает основания ДНК и может быть использован для бактерицидного действия.

13. Болгарские ученые разработали алгоритм глубокого обучения MALVINA, который по высококачественным микроизображениям клеток может оценить вирулентность, генотоксичность и способность к инвазии заражающих их бактерий. Исследователи заражали флуоресцентно мечеными бактериями культуру клеток кишечного эпителия человека, в некоторых случаях также добавляя лекарства. Через 3 часа инкубации ученые собирали среду для оценки гибели внеклеточных бактерий под действием лекарства, а культуру клеток обрабатывали гентамицином, чтобы убить внеклеточные бактерий и оставить только внутриклеточные. Для оценки генотоксичности культуру инкубировали еще 6 часов, после чего фиксировали и проводили окрашивание ядер, плотных контактов и маркеров повреждения ДНК. Именно такие фотографии использовались для обучения алгоритма. В результате алгоритм в разрешении единичных клеток может выявить бактериальные клетки с повышенным генотоксическим и инвазивным потенциалом, описать способность бактерий передавать друг другу факторы вирулентности, оценить эффективность лекарств.

Иммунология

14. Британские ученые уточнили механизмы активации γδ Т-клеток: ранее считалось, что они занимают промежуточное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом, так как тканерезидентные γδ Т-клетки могут давать очень быстрый иммунный ответ, похожий на клетки врожденного иммунитета. Из-за этого предполагалось, что такие клетки не используют свой Т-клеточный рецептор в этом случае. Однако в экспериментах с нокаутом γδ Т-клеточного рецептора в тканерезидентных γδ Т-клетках ученые показали, что тогда эти иммунные клетки теряют способность к быстрому иммунному ответу, и это подтвердило вовлеченность Т-клеточного рецептора в этот процесс.