Вакцины против рака: терапевтические и профилактические

Вакцины от рака: профилактика или терапия?

Некоторые противовирусные вакцины тоже предотвращают рак

Антигены противоопухолевых вакцин

Серийные (off-the-shelf) терапевтические вакцины

Персонализированные терапевтические вакцины

Комбинация вакцин с другими терапиями

Способы доставки противоопухолевых вакцин

Смежные терапевтические подходы

Профилактические противоопухолевые вакцины

Термин «противоопухолевые вакцины» (cancer vaccines) получил широкую известность в последние годы, после пандемии SARS-CoV-2, когда по следам разработок вакцин от SARS-CoV-2 исследователи из компаний Merck и Moderna в удивительно короткие сроки довели противоопухолевые мРНК-вакцины до третьей фазы клинических испытаний. Несмотря на то, что ни одна из противоопухолевых мРНК-вакцин пока не завершила все стадии клинических испытаний, на них возлагаются большие надежды. Так, в десятилетний план развития Национальной системы здравоохранения Великобритании (опубликованный в июле 2025 года) включено намерение предоставить 10 000 доз противоопухолевых вакцин пациентам, участвующим в клинических испытаниях, в течение следующих пяти лет. В России клинические испытания персонализированных противоопухолевых мРНК-вакцин могут начаться осенью 2025 года.

Противоопухолевые мРНК-вакцины нацелены непосредственно на опухолевые антигены. Однако применение вакцин для предотвращения и лечения рака рассматривалось и до того, как появились мРНК-вакцины, пусть и в немного других контекстах.

Мы обсудим, что исторически подразумевалось под термином «противоопухолевые вакцины» и как это представление изменилось в последние годы. Разберем, как они работают и что может использоваться в качестве таргетов для вакцин; как производят персонализированные вакцины и какие были предприняты попытки создать универсальные, серийные (off-the-shelf) вакцины для более широких групп пациентов.

Вакцины от рака: профилактика или терапия?

Термин «вакцины» в применении к противоопухолевым мРНК-вакцинам может быть немного обманчивым для широкой публики. Традиционно мы говорим о вакцинах как о препаратах, которые предотвращают развитие заболевания, чаще всего инфекционного, у здорового человека. Современные противоопухолевые вакцины, как правило, являются терапевтическими — они предназначены для пациентов, у которых диагностирован рак на ранних стадиях и опухоль удалена хирургическим путем. Противоопухолевая вакцина должна снизить риск рецидива заболевания. Кроме того, изучается их применение на более поздних стадиях рака с целью продления выживаемости пациентов.

 

Общий механизм действия мРНК-вакцины против рака похож на механизм мРНК-вакцин от SARS-CoV-2, но разница в том, что в мРНК закодированы не вирусные, а раковые антигены. После введения мРНК-вакцины (как правило, в составе липидной частицы) клетки поглощают ее эндоцитозом и высвобождают мРНК из эндосомы. Рибосомы синтезируют белки, которые запускают иммунный ответ двумя путями. Во-первых, белки расщепляются протеасомами на пептиды и презентируются на поверхности клеток молекулами HLA первого класса, активируя CD8+ Т-клетки. (Молекулы главного комплекса гистосовместимости, или MHC, в клетках человека традиционно называются HLA, от human leucocyte antigen.) Во-вторых, секретируемые белки захватываются антигенпрезентирующими клетками, расщепляются и презентируются на молекулах HLA второго класса. Комплексы HLA второго класса с пептидами распознаются CD4+ Т-клетками, активирующими клеточный ответ через цитокины и гуморальный ответ через B-клетки.

Исследователи допускают, что у технологии может быть вариант развития, в котором противоопухолевые мРНК вакцины станут профилактическими и будут снижать заболеваемость раком в общей популяции. Об этом рассказывает британский онколог Леннард Ли, сооснователь NHS Cancer Vaccine Launch Pad — платформы Национальной службы здравоохранения Великобритании по разработке персонализированных мРНК-вакцин. Гипотетический сценарий будущего может выглядеть так: в определенном возрасте, например, в 30 лет, любой желающий получит набор из 10 вакцин против самых частых видов рака и таким образом значительно снизит риски их развития.

Выбор антигенов для этих гипотетических универсальных вакцин, предотвращающих рак у любого человека, — сложная и интересная задача. существует более 200 видов рака, каждый из которых, в свою очередь, неоднороден по профилям неоантигенов (экспрессий генов, мутаций, сплайс-форм). Разнообразие гаплотипов HLA в популяции, которое влияет на презентацию антигенов, делает задачу еще более сложной. Даже если у двух людей онкогенную трансформацию вызовут идентичные мутации, клетки будут презентировать не одни и те же антигены из-за индивидуальных генетических особенностей механизма презентации, и этот факт тоже необходимо учитывать при разработке вакцин.

Некоторые противовирусные вакцины тоже предотвращают рак

Однако вакцины для здоровых людей, предотвращающие определенные виды рака в будущем, существуют уже сейчас, просто они не нацелены на раковые антигены. Это вакцины против онкогенных вирусов. Дело в том, что существуют канцерогенные вирусы, которые прямыми и непрямыми способами способствуют возникновению рака. Это могут быть нарушения в ДНК клетки, вызванные интеграцией вируса в геном; доставка вирусных генов, которые действуют в клетке как онкогены; или хроническое воспаление, связанное с вирусным заражением и влияющее на общую способность иммунной системы реагировать на возникновение предраковых клеток.

Соответственно, вакцинация против этих вирусов — эффективный способ борьбы с определенными видами рака. Такой вид вакцинации не только защищает от рака конкретного иммунизированного человека, но и предотвращает распространение вируса на уровне популяции (при достижении определенного порога вакцинации в популяции риски даже для невакцинированных людей значительно снижаются).

Рак шейки матки — серьезная проблема для здравоохранения, но хорошая новость состоит в том, что это один из наиболее предотвратимых видов рака. Его причиной в подавляющем большинстве случаев является вирус папилломы человека (ВПЧ). Белки E6 и E7 в геноме ВПЧ инактивируют ключевые белки-онкосупрессоры человека TP53 и Rb1, нарушая регуляцию клеточного цикла и позволяя клетке проходить чекпойнты и делиться даже при наличии нарушений в геноме, тем самым способствуя накоплению клеток с мутациями.

По данным ВОЗ, на 2020 год рак шейки матки — самый частый вид рака у женщин в некоторых странах, прежде всего в Африке южнее Сахары, хотя в подавляющем большинстве стран среди «женских» раков превалирует рак груди. Это связано с высоким уровнем вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в популяции: он ослабляет иммунитет и позволяет ВПЧ длительное время циркулировать в организме, повышая вероятность возникновения рака шейки матки в шесть раз по сравнению с женщинами, живущими без ВИЧ. Элиминирование рака шейки матки признано одной из глобальных целей ВОЗ, а вакцинация подростков от ВПЧ — эффективным инструментом для достижения этой цели. Различные варианты вакцин содержат антигены, защищающие от разного количества типов вируса; так, в последней версии вакцины Gardasil 9 есть антигены 9 типов ВПЧ.

Немного иная ситуация с вирусом гепатита B. Гепатоцеллюлярная карцинома — лишь одно из последствий заражения этим вирусом, но вакцинация помогает избежать также и других неприятных последствий, таких как цирроз печени. Тем не менее вакцину от гепатита B в целом также относят к предотвращающим рак. Потенциальные механизмы канцерогенеза при заражении вирусом гепатита B — так называемый инсерционный мутагенез (мутации, вызванные интеграцией вирусного генома в геном человека), а также глобальные эпигенетические изменения, вызванные вирусным белком HBx.

Не от всех канцерогенных вирусов есть вакцины. Например, вирус гепатита C тоже относят к канцерогенным, но вакцины от него на данный момент нет. Пооценкам ВОЗ, он примерно в пять раз меньше распространен в популяции и вызывает в пять раз меньше смертей, чем вирус гепатита B.

Антигены противоопухолевых вакцин

У противоопухолевых вакцин, нацеленных на вирусы, есть очевидное и существенное ограничение: преимущественное большинство раковых заболеваний не вызвано вирусами, а развивается спорадически, когда иммунная система «упускает» накопление мутаций и других абнормальных антигенов в клетке. Именно такие антигены могут быть таргетами противоопухолевых вакцин, и подбор антигена или антигенов для таргетирования — первый шаг в создании вакцины, специфичной к раковым антигенам.

Возникновение специфического иммунитета против конкретных опухолей было выявлено еще в 1943 году. Американский вирусолог польского происхождения Людвик Гросс показал, что животные, у которых произошло спонтанное выздоровление от внутрикожных опухолей, «сопротивляются» повторной прививке тем же новообразованием.

Пионером в разработке противоопухолевых вакцин, нацеленных на опухолевые антигены, была Ариэль Холлинсхед (Ariel Hollinshead). Под ее руководством в 1970-х годах прошли первые клинические испытания, где в качестве вакцины использовали фрагменты мембран опухолевых клеток, выделенные с помощью низкочастотного ультразвука.

Различают опухолеассоциированные антигены (Tumor-Associated Antigens, TAA) и опухолеспецифические антигены (Tumor-Specific Antigens, TSA).

Опухолеассоциированные антигены могут встречаться и в нераковых клетках организма (в отличие от опухолеспецифических). Например, это могут быть белки — факторы дифференциации, которые присутствуют в клетках при эмбриональном развитии и высоко экспрессируются в клетках определенных типов рака, давая этим клеткам пролиферативный потенциал за счет различных механизмов. Некоторые опухолеассоциированные антигены даже получили названия не по своей первичной роли в биологии организма, а по ассоциации с определенным типом рака.

Для разработки вакцины (что отличает ее от таргетной терапии) функциональная роль антигена в рака не так уж и важна: подойдут как драйверы, так и пассажиры, главное, чтобы антиген надежно экспрессировался и был презентирован на HLA. Ведь антиген в составе вакцины выступает только как «маяк» для обозначения раковых клеток.

Некоторые из опухолеассоциированных антигенов относят к онкофетальным. Это означает, что экспрессия антигена отсутствует во всех нормальных клетках организма после завершения развития плода. Такие антигены наиболее ценны для создания вакцин, поскольку они никак не повлияли на отбор T-клеток (напомним, что клетки иммунной системы, имеющие рецепторы к белкам взрослого организма, в норме элиминируются). А значит, в организме будет присутствовать пул T клеток, специфичных к этим антигенам.

В отдельную категорию выделяют раково-тестикулярные антигены (cancer-testis antigens, CTA) — опухолеассоциированные антигены, которые во взрослом организме не экспрессируются нигде, кроме зародышевых клеток (клеток яичек и/или плаценты). Они также часто привлекают внимание разработчиков вакцин.

Пример опухолеассоциированного антигена — MAGE-A4 (антиген меланомы семейства A4), его относят к раково-тестикулярным. Он был открыт в 1991 году и назван по своей ассоциации с меланомой. Кстати, это таргет единственной на момент написания статьи TCR T клеточной терапии рака, одобренной Управлением по контролю продуктов и лекарств США (FDA), правда не для меланомы, а для синовиальной саркомы. Это внутриклеточный антиген с преимущественно цитоплазматической локализацией. Один из предполагаемых механизмов онкогенности MAGE-A4 — его роль в деградации онкосупрессорного белка р53.

Опухолеспецифические антигены, как следует из их названия, отсутствуют в нормальных клетках и специфичны для раковых. К ним относятся, например, неоантигены — это мутированные формы генов или новые сплайс-формы, которые формируются только в раковых клетках. Если речь идет о вирус-ассоциированных раках, то в качестве опухолеспецифических антигенов могут выступать и белки вирусов, которые также иногда пробуют таргетировать вакцинами. Находят и более экзотические антигены — например, пептиды, аберрантно транслирующиеся в опухоли с некодирующих участков генома.

Еще один важный фактор — положение антигена в клетке (поверхностный или внутриклеточный). Антигены, располагающиеся на поверхности опухолевой клетки, теоретически могут быть таргетированы разнообразными способами (клеточная CAR-T-терапия, конъюгаты антитело-лекарство). Но для таргетирования внутриклеточных антигенов подходят лишь низкомолекулярные соединения и методы, которые используют презентацию этих антигенов молекулами HLA первого класса и распознавание их T-клеточным рецептором. Если мы включаем в состав вакцины внутриклеточный антиген, то необходимо учитывать и его презентацию на HLA, и распознавание этого комплекса T-клетками.

Кроме вакцин, на внутриклеточные антигены может быть нацелена TCR T-клеточная терапия. Для этого создаются Т-клетки с инженерными рецепторами (TCR), которые избирательно связываются с опухолевым антигеном и уничтожают их. Однако у этого подхода есть ограничение, которого нет у вакцин (помимо большой стоимости технологии): так как инженерный TCR создают на одну конкретную комбинацию HLA первого класса и пептида, связанного с HLA, для применения одного и того же инженерного TCR необходим двойной отбор пациентов: по антигену и по HLA.

В случае вакцин отбора пациентов по гаплотипам можно избежать. Каким образом? Включением в состав вакцины длинных пептидов или мРНК/ДНК, кодирующих длинные пептиды. Даже если антигеном является мутированная форма белка, то пептид, захватывающий протяженные последовательности с двух сторон от участка с мутацией, будет разрезан многими разными способами, что приведет к генерации пула разных пептидов, содержащих эту мутацию. (Большинство пептидов, связывающихся с HLA первого класса, имеет длину 8–10 аминокислот; с HLA второго класса — 13–17 аминокислот.) И такой пептид в составе вакцины может быть не один. Вероятность того, что хотя бы один из коротких пептидов, полученных из длинного, свяжется с HLA конкретного пациента, высока, поэтому отбор пациентов по HLA можно не проводить.

Отказ от точечного подбора эпитопа, который свяжется с конкретным HLA первого класса, также повышает вероятность того, что в иммунный ответ будут вовлечены не только цитотоксические CD8+ T-лимфоциты, связывающиеся с HLA первого класса, но и CD4+ T клетки (T-хелперы), связывающиеся с HLA второго класса. Таким образом, будет получен более разносторонний и многофункциональный Т-клеточный ответ.

Ранее фокус в разработке вакцин (особенно пептидных) был на подборе «идеального» эпитопа под конкретные аллели HLA, но этот подход не привел к большим успехам.

Серийные (off-the-shelf) терапевтические вакцины

Противоопухолевые вакцины могут быть серийными или персонализированными под каждого пациента. Обсудим оба варианта.

Если исследователи намереваются создать серийную (off-the-shelf) вакцину, которая подойдет многим пациентам сразу, то есть несколько возможных путей. Можно выбрать опухолеассоциированный антиген (один или несколько) и, если необходимо, дополнительно отбирать кандидатов для получения вакцины — с учетом уровня экспрессии этого антигена у конкретного пациента. Другой вариант — выбрать опухолеспецифический антиген (как правило, хотспотную, то есть часто обнаруживаемую в опухолевых образцах разных пациентов, мутацию или набор таких мутаций для определенного типа рака), а далее отбирать соответствующих пациентов по результатам генетического тестирования опухоли. Конечно, в таком случае вакцина окажется полезной не всем пациентам с одним и тем же типом рака, а лишь тем, кто имеет в опухоли соответствующую мутацию.

Помня про большой интерес к мРНК вакцинам, начнем с примера серийной вакцины mRNA-4359 от компании Moderna (несмотря на спад, вызванный окончанием пандемии, она остается одним из главных действующих лиц в этой сфере).

Вакцина mRNA-4359 нацелена на опухолеассоциированные антигены PD-L1 и IDO1 и этим отчасти напоминает традиционную антительную иммунотерапию, направленную на снижение иммуносупрессивных свойств окружения опухоли. PD-L1 — хорошо изученный таргет иммунотерапевтических препаратов (например, атезолизумаба), он экспрессируется на поверхности раковых клеток и путем взаимодействия с рецепторами PD-1 на поверхности T клеток подавляет T-клеточные ответы. IDO1 локализуется внутри клеток (например, антигенпрезентирующих в микроокружении опухоли), превращает триптофан в кинуренин и направляет дифференциацию CD4+ T клеток в иммуносупрессивные Tregs (регуляторные T клетки). Таким образом, вакцина активирует иммунный ответ не только против клеток опухоли, но и против ее иммуносупрессивного микроокружения.

Вакцина исследуется на пациентах с разными типами рака в продвинутой или метастатической стадии, вероятно, из-за своей направленности на иммуносупрессивное окружение, которое становится особой проблемой на поздних стадиях рака. Применение на поздних стадиях отличает ее от большинства разрабатываемых сейчас вакцин (про клинический контекст поговорим ниже).

Серийная мРНК вакцина BNT116 есть в разработке и у компании BioNTech, она также нацелена на опухолеассоцированные антигены. В составе вакцины сразу шесть антигенов, ассоциированных с раком легкого. Три антигена — MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-C1 — принадлежат к описанному выше семейству MAGE — антигенов меланомы. PRAME (преимущественно экспрессируемый антиген при меланоме) также был изначально изучен в меланоме. CLDN6 (Claudin-6) — онкофетальный поверхностный антиген, при эмбриональном развитии способствующий созданию плотных контактов, экспрессируется в большом спектре видов рака. KK-LC-1 (другое название CT83 — Cancer/Testis Antigen 83) — раково-тестикулярный антиген, также экспрессируется в нескольких типах рака, но наибольшее внимание привлекает как антиген в аденокарциноме легкого.

Примером пептидной серийной вакцины, антигенами для которой выбраны мутированные гены, является ELI-002 2P вакцина, которая в ходе испытаний планово превратилась в ELI-002 7P вакцину, от американской компании Elicio Therapeutics. Эти вакцины содержат длинные пептиды (по 18 аминокислот каждый), конъюгированные с липидом. Липид способствует доставке пептидов в лимфатические узлы, где они будут захвачены антигенпрезентирующими клетками (подробнее на PCR.NEWS). В состав 2P вакцины входили две мутации гена KRAS, частые в различных солидных опухолях, а особенно в раке поджелудочной железы, — G12D и G12R, а в версии 7P набор мутаций увеличился до семи (G12D, G12R, G12V, G12A, G12C, G12S, G13D). Кроме того, за счет совпадения белковой последовательности генов KRAS и NRAS в окрестности аминокислот G12-G13, эта же вакцина применима и для пациентов с аналогичными мутациями в гене NRAS.

Для конкретного пациента, получающего вакцину, действующим будет только один пептид, а остальные будут балластом, но увеличение набора мутаций позволяет использовать эту универсальную вакцину для более широкой когорты.

В первой фазе клинических испытаний наблюдались специфичные T-клеточные ответы при раке поджелудочной железы, причем у пациентов с различными HLA-гаплотипами. Это означает, что подход длинных пептидов работает и пул мутантных пептидов получается достаточно широким для презентации на различных гаплотипах HLA. Изучение влияния аллелей HLA пациентов заявлено как исследовательская конечная точка второй фазы клинических испытаний. Важно обратить внимание на клинический контекст — вакцина предлагается пациентам после локорегионального лечения, у которых рентгенологически нет признаков заболевания. Эта вакцина призвана скорее не излечить заболевание, а предотвратить его рецидив.

Интересно, что исследование вакцины mRNA-5671/V941 от компании Moderna (на основе мРНК), тоже нацеленной на мутации гена KRAS, но исследуемой в клиническом контексте продвинутой и метастатической стадии заболевания, в 2022 году было свернуто по коммерческим причинам.

В целом тенденция в исследовании противоопухолевых вакцин такова, что сейчас гораздо больше фокуса не на лечении поздних стадий рака, а на предотвращении рецидива — а если речь все же идет о поздних стадиях, то набирать сильно предлеченных пациентов обычно избегают. На это есть рациональные причины: например, после химиотерапии иммунная система пациента существенно истощена и сложно надеяться на ее эффективную активацию вакциной. Также на поздней стадии рака разнообразные механизмы ухода опухоли от иммунного ответа могут быть максимально задействованы, что также делает менее вероятным ответ на вакцину. Например, в метастазах гораздо чаще, чем в первичных опухолях, происходит утрата экспрессии HLA первого класса.

Персонализированные терапевтические вакцины

Персонализированные мРНК-вакцины представляют собой набор закодированных в мРНК неоантигенов, подобранных индивидуально для каждого пациента.

Процесс подбора неоантигенов, как правило, включает следующие шаги:

1. Секвенирование образца опухоли пациента и идентификация первичного набора потенциальных неоантигенов. Как правило, это полноэкзомное секвенирование опухоли, выявляющее мутации. Обычно оно дополнено секвенированием образца нормы (потребуется, например, для типирования HLA пациента и для подтверждения, что мутации действительно ракового происхождения), а также секвенированием РНК (оно позволяет подтвердить, что неоантигены экспрессируются в опухоли). Здесь также может быть использована масс-спектрометрия, чтобы подтвердить трансляцию выявленных неоантигенов. Неоантигенные пептиды проверяют на предмет совпадений с протеомом нормы, и совпадающие с нормой пептиды отфильтровывают.

2. Далее с использованием биоинформатических инструментов предсказывают, какие из выявленных неоантигенов будут презентированы на HLA, и в идеальном сценарии — какие из них будут распознаваться T-клеточным рецептором (точность таких инструментов может быть пока не очень высокой).

Мутации разных типов (миссенсы, мутации сдвига рамки считывания, делеции и инсерции с сохранением рамки считывания) — это более традиционные неоантигены, однако набор может быть дополнен неоантигенами, образованными продуктами аберрантного сплайсинга или продуктами слияния генов. Такие неоантигены идентифицируют из данных РНК секвенирования.

Звучит дорого? Для каждого пациента нужно сделать полноэкзомное секвенирование опухоли, подобрать антигены, да еще и произвести индивидуальную дозу мРНК вакцины… Да, это недешевый процесс, но если персонализированные вакцины действительно будут работать, то они тем не менее могут снизить суммарную финансовую нагрузку на систему здравоохранения, выражает надежду Леннард Ли. Ожидается, что рынок персонализированных противоопухолевых вакцин будет расти быстрее, чем рынок серийных вакцин, хотя стоимость и сложность технологии ограничивают их рост.

Несмотря на определенные успехи серийных вакцин, персонализированные вакцины на данный момент ближе продвинулись к одобрению регуляторными органами (необходимый минимум для этого — позитивные результаты третьей фазы клинических испытаний, которые покажут, что добавление вакцины дает преимущество относительно стандарта терапии).

А новая волна интереса к ним началась, пожалуй, с публикации в 2024 году трехлетних результатов второй фазы клинических испытаний персонализированной вакцины V940 (другие названия — аутоген интисмеран и mRNA-4157) от компаний Merck и Moderna. В исследовании участвовали пациенты с меланомой после ее хирургического удаления и без признаков заболевания. Вакцина содержит до 34 закодированных в мРНК неоантигенов. Риск рецидива заболевания или смерти был снижен на 49% в группе комбинации вакцины с иммунотерапией (пембролизумабом от той же компании Merck), в сравнении с группой, получавшей только иммунотерапию. Набор в третью фазу клинических испытаний (1089 пациентов) завершился за два года, и остается только ждать ее результатов.

Хизер Шоу, национальный координатор-исследователь клинического исследования в Великобритании, рассказывает, что в нашу эпоху неоднозначного отношения к вакцинам для более успешного набора пациентов в клиническое испытание в разных странах для нового препарата пришлось выбрать нейтральный термин «персонализированная неоантигенная терапия» (individualized neoantigen therapy, INT).

«Персонализированная» означает, что для каждого пациента доза вакцины V940 производится заново, и вакцина для одного человека не подойдет другому. А значит, V940 — это не конкретный продукт, а скорее стандартизированный принцип создания вакцины.

Клинические испытания персонализированных вакцин под тем же названием V940 проходят и в других диагнозах. Наибольший прогресс, наряду с меланомой, достигнут у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Примечательно, что персонализированная вакцина аутоген севумеран от компании BioNTech оказалась неэффективной у пациентов с продвинутой стадией меланомы, несмотря на то, что в клинические испытания набирали ранее нелеченных пациентов. Так же, как и V940, она изучалась в комбинации с иммунотерапией. Но компании продолжают попытки добиться успеха на более поздних стадиях заболеваний. Merck и Moderna тоже попробуют применить свою персонализированную вакцину V940 для пациентов с меланомой в продвинутой стадии. Клинические испытания второй фазы запущены в 2025 году.

У Онкологического центра Даны—Фарбера (Dana-Farber Cancer Institute, США) также есть в разработке персонализированные вакцины, нацеленные, например, на меланому и светлоклеточный рак почки. Их исследования только начаты. Это не мРНК-технология: вакцины представляют собой длинные синтетические пептиды. В описании вакцины для светлоклеточного рака почки авторы сообщают, что выбирали до 20 пептидов длиной 15–33 аминокислот для каждого пациента; все неоантигены представляли собой участки мутированных генов. Как минимум одна из выбранных мутаций для каждого пациента приводила к сдвигу рамки считывания и соответственно, к образованию неопептидной последовательности. Авторы отмечают, что иммуногенность была у большого процента как драйверных (65%), так и пассажирских (44%) мутаций. Что интересно, наблюдавшийся у пациентов T-клеточный ответ был представлен преимущественно CD4+ T-клетками. (См. новость об этой работе на PCR.NEWS.)

Повышенное внимание именно к меланоме в контексте персонализированных вакцин объяснимо. Во-первых, это тип рака, в котором высока неоантигенная нагрузка; во-вторых, меланома особенно хорошо отвечает на иммунотерапию, поэтому активация иммунного ответа в её адрес может быть эффективной; в-третьих, отбор опухолевой пробы на NGS-анализ прост в сравнении с другими типами рака.

Комбинация вакцин с другими терапиями

Часто терапевтические вакцины пробуют комбинировать с другими терапиями, как правило, тоже нацеленными на усиление иммунного ответа. Один из вариантов — комбинация с классической иммунотерапией антителами, которая во многих случаях уже стала стандартом лечения. Иммунотерапия нацелена на снижение иммуносупрессивных свойств микроокружения опухоли. Комбинирование с химиотерапией тоже может иметь смысл, поскольку химиотерапия способствует дополнительному высвобождению антигенов из опухоли и может усилить эффект вакцин.

Есть и более сложные варианты, когда вакцины пробуют применять, например, для усиления CAR-T-терапии. CAR-T-клетки и вакцина при этом направлены на один и тот же внеклеточный антиген — в приведенном примере CLDN6.

Способы доставки противоопухолевых вакцин

Доставку антигенов можно осуществить различными способами.

Наиболее обсуждаемый сейчас — мРНК. Как правило, мРНК упаковывают в липидные или аналогичные им частицы. Также возможно доставить антигены в виде готовых синтетических пептидов (для большей эффективности — слитых с адъювантом) или в виде ДНК последовательности (которая может быть упакована в вирус).

Разрабатываются и более продвинутые подходы — например, нановакцины (nanovaccines). Они включают в себя три компонента: антигены (в виде синтетических пептидов, ДНК или РНК), адъюванты и наноносители (nanocarriers). Наноносители — липосомы, полимерные или неорганические носители — позволяют доставлять несколько компонентов сразу, улучшить таргетную доставку или, например, улучшить растворимость содержимого.

Существуют также наиболее сложные в реализации и дорогие ex vivo клеточные подходы, о которых кратко поговорим в следующем разделе.

Цель при любом из способов доставки — обеспечить эффективный захват/экспрессию и презентацию антигенов антигенпрезентирующими клетками, в частности дендритными клетками, локализующимися в лимфатических узлах, и тем самым имитировать естественный процесс презентации, который происходит в организме, если иммунный ответ на опухоль не подавлен. В результате должны активироваться CD8+ (цитотоксические) и/или CD4+ (хелперные) T-клетки.

Смежные терапевтические подходы

Еще в 2010 году FDA одобрило Sipuleucel-T — терапию рака простаты, которая представляет собой нечто среднее между противоопухолевой вакциной и клеточной терапией. В ходе изготовления препарата получают популяцию дендритных клеток пациента и активируют их рекомбинантным белком: опухолеассоциированным антигеном простаты PAP, слитым с GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, который усиливает распознавание и захват антигена антигенпрезентирующими клетками. Затем клетки возвращают в организм пациента.

Есть и совершенно неспецифичное использование вакцин против инфекционных заболеваний для лечения рака. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) — живая аттенуированная вакцина на основе Mycobacterium bovis, которая была разработана для профилактики туберкулеза — помогает при ранних стадиях рака мочевого пузыря. После хирургического удаления опухоли мочевой пузырь наполняют раствором с вакциной на два часа. Неспецифическая активация иммунитета настолько эффективна, что такое лечение является стандартом терапии. Формально это вакцина, и она помогает от рака, но ни про какие раковые антигены речь не идет.

Онколитические вирусы также стимулируют иммунный ответ, подвергая лизису клетки опухоли и вызывая высвобождение опухолевых антигенов. Основное отличие от противоопухолевых вакцин — отсутствие необходимости подбирать иммуногенные антигены (подбор антигенов может потребоваться только для таргетной доставки вирусов). В этой категории есть одобренный FDA продукт — талимоген лагерпарепвек (T-VEC). (О российском препарате на основе онколитических вирусов «ЭнтероМикс» и других разработках в этом направлении рассказывал член-корреспондент РАН Петр Чумаков в лектории «Метафаза».)

Профилактические противоопухолевые вакцины

Выше мы обсуждали профилактические противораковые вакцины, нацеленные на онкогенные вирусы. А какие достижения есть в области противоопухолевых профилактических вакцин, нацеленных на раковые антигены? Сразу стоит оговориться, что в настоящее время речь идет не о популяции в целом, а о таргетных когортах — группах населения с заведомо высоким риском рака, хотя и для них подобные разработки находятся на ранних стадиях клинических испытаний. Такие вакцины не могут быть персонализированными — необходимо выбрать антиген или антигены, относительно универсальные для изучаемого типа рака, причем речь, как правило, идет об опухолеассоциированных антигенах.

Одна из таргетных групп — конечно, женщины с патогенными мутациями в генах BRCA1/2. Исследуемые вакцины нацелены на предотвращение рака груди и рака яичников у женщин, риск развития которых в течение жизни у носителей мутаций BRCA1/2 достигает 72% и 44% соответственно.

На первой фазе клинических испытаний находится вакцина для предотвращения рака груди у носителей BRCA1/2 мутаций INO-5401 от компании Inovio Pharmaceuticals. Это ДНК-вакцина, содержащая гены hTERT (обратная транскриптаза теломеразы, экспрессия которой в раковых клетках активирует теломеразу, позволяя клеткам неограниченно делиться), PMSA (простат-специфический мембранный антиген, который недавно привлек внимание и в раке груди, другое название FOLH1 — фолатгидролаза-1) и WNT1 (участник сигнального пути Wnt, в норме играющего роль в эмбриональном развитии).

У вакцины сложности с доставкой, типичные для ДНК-вакцин — в частности, протокол на сайте клинических испытаний clinicaltrials.gov предполагает электропорацию (небольшой локальный электрический разряд). Можно предположить, что некоторым пациентам процедура покажется пугающей. Но преимущества у ДНК-вакцин перед мРНК вакцинами тоже есть - например, простота хранения и транспортировки.

Будет ли эффективной вакцина INO-5401 в предотвращении рака груди - пока непонятно. Антиген hTERT уже пробовали таргетировать (правда, в форме пептидной вакцины) при меланоме и раке головы и шеи — без особого успеха: клинически значимого улучшения в группе, получавшей иммунотерапию и вакцину, по сравнению с использованием только иммунотерапии не наблюдалось.

Несколько проектов по созданию профилактических вакцин от рака в 2024 году получили финансирование от независимой благотворительной организации Cancer Research UK. Разработки возглавят ученые из Оксфордского университета. Среди анонсированных проектов OvarianVax — вакцина для профилактики рака яичников у женщин с мутациями в BRCA1/2; LungVax — вакцина для профилактики рака легкого у людей в группе риска (возрастом 55–74 лет, которые курят на данный момент или курили в прошлом); LynchVax — вакцина для людей с синдромом Линча, имеющих врожденную мутацией в гене TP53, призванная предотвращать развитие различных видов рака, риск которых у таких пациентов повышен. Последний проект выглядит наиболее амбициозно, так как спектр возможных видов рака при синдроме Линча довольно широк. Предполагается, что это будут мРНК-вакцины, все они пока находятся на стадии доклинических разработок и выбора антигенов. В пресс-релизах проектов высказывается предположение, что вакцины могут применяться и для более широких популяций, если докажут свою эффективность в предотвращении рака на когортах с высоким риском.

Конечно, мы рассмотрели только малую часть разрабатываемых сейчас противоопухолевых вакцин — на разных стадиях клинических и доклинических испытаний их гораздо больше. Тем не менее на примере этих испытаний можно понять общие тренды и проблемы отрасли. Приведенная информация актуальна в сентябре 2025 года, но так как отрасль динамично развивается, ситуация в скором времени может существенно поменяться.