Интроны работают как регуляторные элементы при голодании

Прошло время, когда ДНК, не кодирующую последовательность аминокислот в белке, называли «мусорной». Это касается в том числе интронов — некодирующих участков гена, расположенных между кодирующими экзонами. Интроны считываются при транскрипции, однако впоследствии вырезаются из пре-мРНК (этот процесс называется сплайсингом). Они присутствуют в геномах всех эукариотических организмах и, по-видимому, играли важную роль в эволюции геномов. Среди известных функций интронов — защита кодирующих участков от повреждений, возможность «комбинаторной сборки» разных белков из одних и тех же экзонов. Они также могут служить источником некодирующих регуляторных РНК. Однако новые работы указывают на существование до сих пор не известной их функции.

В первой работе ученые из Университета Шербрука (Канада), возглавляемые профессором Шерифом Абу Элелой, экспериментировали с пекарскими дрожжами Saccharomyces cerevisiae. У этого вида эукариот всего 295 интронов в 280 генах из 6000 (у человека гораздо больше — в среднем по 8 в каждом из наших 20 000 генов). Большая часть интронов дрожжей не содержит известных или гипотетических функционально значимых элементов. Авторы работы создали 295 штаммов дрожжей с одним удаленным интроном и 9 — с двумя (в тех случаях, когда два интрона присутствовали в одном гене).

Когда штаммы, лишенные «ненужных» участков генома, растили в нормальной среде и стандартных условиях, только у пяти из них рост был заметно подавлен. Однако в другом варианте эксперимента штаммы с делециями конкурировали с клетками дикого типа на обедненной среде (для этого опыта отобрали 244 штамма, которые успешно росли на обычной среде и хорошо отличались от дикого типа с помощью ПЦР) Конкуренции не выдержали 64% измененных штаммов, хотя в богатой среде они даже превосходили дикий тип. Авторам удалось показать, что этот эффект не зависит от экспрессии хозяйского гена. А в клетках дикого типа на той же обедненной среде накапливались вырезанные из мРНК интроны.

Авторы провели транскриптомный анализ штаммов без интронов и клеток дикого типа. Результаты говорили о том, что вырезанные интроны в условиях голодания ингибируют набор генов, отвечающих за трансляцию и дыхание, а также влияют на сигнальные пути TOR и PKA и частично репрессируют биогенез рибосом. (Понятно, что рибосомы, синтезируя белки, расходуют много энергии.) Как заявил Абу Элела, сходный эффект имеют от 70 до 80% интронов, и, по-видимому, это совершенно новый способ регуляции клеточного метаболизма.

Таким образом, интроны способны дать клетке конкурентное преимущество в условиях обедненной среды. Работа поражает тем, что фундаментальное открытие было сделано в достаточно простом эксперименте. «Поначалу все смеялись над нами и называли сумасшедшими», — комментирует Абу Элела.

Авторы второй статьи из Массачусетского технологического института установили, что 34 интрона дрожжей в нормальных условиях уничтожаются после вырезания из мРНК, , а в условиях недоедания — накапливаются и связываются с белком TORC1, ключевым регулятором роста клеток и биогенеза рибосом. Удаление этих интронов угнетало жизнедеятельность клеток, живущих на бедной среде, но приводило к аномально бурному росту в присутствии рапамицина, ингибитора TORC1. Авторы этой работы сделали те же выводы, что и канадская группа, — интроны помогают клетке сохранять энергию при нехватке питательных веществ.

«Кажется невероятным, чтобы две группы независимо друг от друга пришли к такому неожиданному заключению, если бы оно не было верным», — комментирует Мануэль Арес, молекулярный биолог из Калифорнийского университета (Санта-Круз).

Однако наиболее интересный вопрос в другом: только ли дрожжи обладают подобным механизмом? «Было бы странно, если бы природа создала такой механизм только для одного биологического вида», — отметил Дэвид Бартел, ведущий автор второй статьи. Возможно, мы не знаем чего-то важного и о функциях интронов у млекопитающих, включая человека?