Метаболический синдром снижает эффективность прививки от гриппа

Со времен пандемий «свиного гриппа» H1N1 2009 года и COVID-19 ожирение известно как независимый фактор повышенного риска госпитализации, необходимости интенсивной терапии и смерти инфицированного пациента. Ожирение также снижает эффективность иммунизации, например, у привитых от гриппа взрослых людей с ожирением вероятность заражения вдвое выше, чем у людей с ИМТ менее 25 кг/м². Ученые из Детского исследовательского госпиталя Святого Иуды обнаружили, что на иммунный ответ организма влияет не само ожирение как таковое, а метаболический синдром, который развивается на его фоне.

На начальном этапе эксперимента были сформированы две группы трехнедельных мышей линии C57BL/6 (JAX 000664). Одна группа мышей получала бедную жирами диету (Lab Diets 5001, 15 % жиров, 30 % белков и 55 % углеводов), другая — высококалорийный корм с повышенным содержанием жиров (HFD, Research Diets D12492, 60 % жиров, 20 % белков и 20 % углеводов). Через четыре месяца мышам вводили в мышцу бедра инактивированный бета-пропиолактоном вирус гриппа A/California/04/2009 (H1N1) в фосфатно-солевом буфере (PBS). Контрольная группа мышей получила 50 мкл PBS. Кроме того, часть мышей после четырех месяцев следования одной из двух указанных диет перед вакцинацией на месяц была переведена на другой режим питания.

На момент вакцинации мыши обеих групп уже сильно различались по весу. На формирование иммунного ответа было отведено две недели. После этого часть животных из группы HFD была переведена на постную диету, а часть животных из группы здорового питания — на высококалорийный рацион. Таким образом, было получено несколько групп: мыши, которые всегда имели нормальный вес, мыши с постоянным ожирением, мыши, которые до вакцинации страдали от ожирения, а после нее похудели, мыши, которые набрали вес после прививки, и мыши, которые успели набрать вес и похудеть до прививки. Через один или три месяца животных заражали вирусом гриппа.

В ходе всего эксперимента исследователи взвешивали животных и брали на анализ сыворотку крови. Количественно измеряли метаболические биомаркеры — С-пептид, общий грелин, общий глюканоподобный пептид-1 (GLP-1), инсулин, лептин и общий тирозин, адипонектин и лептин. Также оценивали уровень окислительного стресса, продуктов перекисного окисления липидов и содержание триглицеридов в образцах печени. РНК генов интерферонов, выделенную из клеток легких, анализировали методом ОТ-ПЦР в реальном времени. Определяли уровень общих и специфических антител IgG к вирусу гриппа. Методом проточной цитометрии оценивали динамику выработки Т-лимфоцитов в легких и селезенке, также исследовали метаболизм Т-лимфоцитов.

После заражения вирусом гриппа погибли все мыши, имевшие ожирение до и после вакцинации, выжили все мыши с нормальным весом и 28 % мышей с ожирением, похудевших после вакцинации. Иными словами, перевод вакцинированных мышей, страдающих ожирением, с высококалорийного на здоровое питание лишь незначительно улучшал показатели выживаемости, а также клиренс вируса и сероконверсию, как в краткосрочном (заражение через месяц после вакцинации) и в долгосрочном (через 3 месяца).

Результаты кардинально менялись, если мыши с ожирением успели похудеть на здоровой диете до прививки от гриппа. Их показатели иммунной реакции ничем не отличались от показателей мышей на бедной жирами диете. Набор веса после вакцинации тоже ухудшал результаты: в краткосрочном периоде выжили 75 % мышей, а в долгосрочном — 85,7 %. Результаты для самцов и самок практически не различались.

Гистопатология легких и анализ выработки интерферонов показали, что у мышей с нормальным весом на 3-й и 7-й день после заражения титры вируса ниже, чем у мышей с ожирением. При этом у животных из группы HFD в легких развиваются обширные патологические процессы: интерстициальный отек, деструкция бронхиолярного эпителия, кровоизлияния. Продукция интерферонов также была чувствительна к рациону: у мышей с нормальным весом она оказалась значительно выше, чем в группе с ожирением, и увеличивалась после смены диеты на более здоровую.

Адипокины, особенно лептин, снижают врожденный и адаптивный иммунитет. Анализ метаболических маркеров показал у мышей с ожирением высокий уровень лептина и низкий — адипонектина; а чем ниже на момент вакцинации соотношение адипонектин/лептин, тем ниже эффективность вакцины.

Анализ общих и вирусспецифических иммуноглобулинов IgG не выявил разницы между мышами с ожирением и нормальным весом как до, так и после вакцинации. Однако сероконверсия сразу после вакцинации наблюдалась только у мышей с нормальным весом, но не у мышей с ожирением. Интересно, что сероконверсия отмечалась и у выживших мышей, которые сменили высококалорийную диету на здоровое питание, но определяемые титры антител появлялись только после заражения животных вирусом. Таким образом, неправильное питание подавляет первичный клеточный ответ на иммунизацию.

Исследование Т-лимфоцитов показало, что лишний вес приводит к более слабому иммунному ответу, ухудшает формирование Т-клеточной памяти. На момент вакцинации у мышей с ожирением наблюдалась повышенная экспрессия ряда рецепторов иммунных клеток (PD-1, CD98, CD44), которая говорит об уже имеющемся воспалении — еще до стимуляции иммунной системы антигеном. Экспрессию некоторых из этих рецепторов на цитотоксических Т-клетках способен ингибировать интерферон, повышая тем самым эффективность вакцинации, но и выработка интерферонов у мышей с ожирением понижена. Снижение веса после вакцинации увеличивает количество Т-клеток памяти в легких, это улучшает показатели выживаемости, но недостаточно. В целом Т-клетки мышей с ожирением как в настоящем, так и в прошлом, оказались мало способными к защите против вируса.

Перевод мышей с ожирением на постную диету до вакцинации способствовал нормализации их веса, возвращению метаболических маркеров к исходному уровню, восстановлению гуморального и клеточного иммунитета и, как следствие, к высокой выживаемости при заражении вирусом.

Авторы статьи объясняют, что при вакцинации на фоне нарушений метаболизма, связанных с ожирением, наблюдается дисфункция иммунной системы, Т-лимфоциты не генерируют полноценный иммунный ответ. Изменение питания и, как следствие, восстановление метаболического здоровья может нормализовать работу Т-лимфоцитов, причем эффект наиболее выражен, если это произошло до вакцинации.

Линия гриппа В/Ямагата может быть удалена из вакцин