Микробиом кишечника регулирует «функциональную архитектуру» расстройств аутистического спектра

С расстройствами аутистического спектра у детей связана работа более сотни генов. Разнообразие генетических вариантов затрудняет определение конкретных молекулярных механизмов, ответственных за клиническую картину заболевания. Также остается нерешенным вопрос о роли факторов окружающей среды в развитии РАС. При этом появляется все больше данных о взаимосвязи таких расстройств с дисбалансом кишечного микробиома. Бактериальное сообщество кишечника обеспечивает синтез нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, которые непосредственно взаимодействуют с мозгом. Ось «кишечник-мозг» (gut-brain axis) влияет на мышление, поведение и эмоции, в том числе участвует в развитии психиатрических и неврологических заболеваний.

Детальное исследование роли кишечного микробиома в развитии РАС опубликовано в журнале Nature Neuroscience. В составе международного коллектива есть и российские специалисты из лаборатории генетики микроорганизмов Института общей генетики (ИОГен) РАН, участие в этом исследовании стало продолжением их многолетней работы. Группа из России под руководством д.б.н., профессора Валерия Николаевича Даниленко ранее уже изучила особенности микробиома при депрессии, РАС и паркинсонизме. Исследователи показали, какие группы бактерий определяют синтез ключевых веществ с нейромодулирующей активностью и нашли бактериальные гены, контролирующие этот синтез. По результатам публикаций этих работ американские ученые из крупнейших научных центров в области нейробиологии и изучения микробиома пригласили российских коллег к участию в совместном исследовании связи микробиома с расстройствами аутистического спектра. Оно было проведено в рамках программы исследования аутизма Фонда Симонса (Simons Foundation Autism Research Initiative). Российские ученые предоставили свои данные, участвовали в их биоинформатическом анализе, в разработке концепции исследования и интерпретации результатов.

В исследование вошли данные, опубликованные за последние десять лет. Опираясь на них, авторы работы провели метагеномный анализ кишечного микробиома и анализ бактериальных метаболитов и провоспалительных цитокинов детей с РАС (пациенты) и здоровых детей (контрольные группы). Результаты сопоставляли с клинической картиной заболевания, с поведением и характером питания детей. Использовали также данные о работе генов в тканях мозга, полученные ранее на посмертных образцах от пациентов с аутизмом.

Исследования были основаны на методах метагеномного анализа и омиксных технологиях. Последние предназначены для анализа разных систем, называемых «омиками»: микробиом, транскриптом, метаболом (совокупность метаболитов), иммуном (иммунологические показатели), диетом (характер диеты). Для сравнения настолько разнородных данных исследователям пришлось тщательно подбирать участников контрольной группы так, чтобы они были наиболее близки к пациентам по полу и возрасту. Это делали, чтобы не связанные с болезнью различия не повлияли на выводы, и с той же целью авторы разработали специальные статистические подходы, которые позволили выявить связи между разными компонентами системы.

Анализ выявил специфические профили метаболических путей аминокислот, углеводов и липидов, которые оказались ассоциированы с расстройствами аутистического спектра. Ключевое влияние на эти метаболические пути оказывали бактерии родов Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio и Bacteroides. Специалисты выяснили, что в них вовлечены 138 бактериальных и 1772 человеческих генов. Эти метаболические пути связывают микробиом кишечника с работой генов в клетках мозга. Отличия в составе микробиома у детей с РАС были сопряжены с повышенным уровнем провоспалительного цитокина TGF-b и в меньшей степени интерлейкина 6 (IL-6).

Ученые также описали особенности диеты пациентов. Оказалось, что они меньше употребляют пищу, богатую глутаминовой кислотой, серином, холином, фенилаланином, лейцином, тирозином, валином и гистидином — все эти аминокислоты вовлечены в биосинтез нейромедиаторов. Некоторые из особенностей диеты также оказались связаны с составом микробиома. Описанная в работе картина подтверждает сложность взаимодействий множества компонентов, в которых часть является причиной, а часть — следствием заболевания.

Кроме того, в одной из обследованных групп пациентов (18 детей) провели фекальную трансплантацию от здоровых людей с последующим двухлетним наблюдением. При таком лечении в кишечнике увеличилась доля бактерий родов Prevotella и Desulfovibrio. Эти изменения микробиома сопровождались снижением тяжести симптомов РАС и улучшением состояния у части пациентов.

Доктор биологических наук Валерий Николаевич Даниленко рассказал PCR.news: «Прорыв этой работы в том, что описана «функциональная архитектура» аутизма. Это совмещение сигнатуры микробиома с множеством биомаркеров — иммунных, биохимических. Мы попытались все это объединить. Такой подход можно использовать и для характеристики других заболеваний».

Использованные в работе подходы к комплексному изучению микробиома можно будет применить и в создании пробиотиков для детей с расстройствами аутистического спектра. Пробиотики нового поколения содержат штаммы бактерий, присутствие которых в кишечнике оказывает лечебный эффект при конкретном заболевании. Если их эффективность при РАС подтвердится в клинических исследованиях, они могут стать основой для лечебного питания.