Новый антибиотик синтезируют бактерии из нематод, убивающих насекомых

Антибиотик, селективно действующий на грамотрицательные бактерии, найден в бактериях — симбионтах энтомопатогенных нематод. Этот антибиотик, получивший название даробактин, представляет собой гексапептид с двумя дополнительными связями между аминокислотными остатками. Что необычно, его мишень — не фермент бактерии, а белок внешней мембраны BamA.

Изображение:

Выход нематод Heterorhabditis bacteriophora из куколки восковой моли. Credit: Wikipedia | CC BY 3.0

К грамотрицательным бактериям относятся многие возбудители инфекционных заболеваний: Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, патогенные Escherichia coli. Особую опасность представляют лекарственно-устойчивые штаммы. Среди существующих антибиотиков, эффективных против грамотрицательных бактерий, — аминогликозиды, тетрациклины и бета-лактамы, а также синтетические фторхинолоны, однако и к ним вырабатывается устойчивость.

Исследователи из США и Германии решили поискать новые антибиотики не в почвенных микроорганизмах, а в симбиотических бактериях энтомопатогенных нематод — Photorhabdus и Xenorhabdus. Эти бактерии обитают в кишечнике нематод и близки к другим энтеробактериям, таким как E.coli. Нематода проникает в личинку насекомого и высвобождает симбионтов, которые выделяют нейротоксины, чтобы парализовать и убить ее; после этого насекомое становится источником питательных веществ для нематоды и бактерий. Кроме того, Photorhabdus и Xenorhabdus продуцируют вещества с антимикробным действием, чтобы подавить конкурентов — бактерий из внешней среды и других обитателей кишечника нематоды. Логично предположить, что эти вещества должны быть нетоксичными для эукариот и среди них могут быть соединения с потенциалом лекарственных препаратов. Соединения с антимикробными свойствами и ранее выделяли из симбионтов нематод (существует даже гипотеза, согласно которой легенды о светящихся ранах солдат, которые затем исцелялись, отражают реальный факт: размножение в ране флуоресцирующих бактерий P. luminescens), но до сих пор не находили таких, которые могли бы стать прототипом лекарства.

Авторы работы исследовали небольшую библиотеку штаммов Photorhabdus и Xenorhabdus (76 изолятов, 22 вида) и обнаружили штамм P. khanii, концентрированный экстракт которого подавлял рост кишечной палочки на чашке Петри. Из экстракта выделили активное вещество, которое авторы назвали даробактином, —гексапептид Trp-Asn-Trp-Ser-Lys-Ser-Phe с эфирной связью С–О–С между двумя остатками триптофана и связью С–С между триптофаном и лизином. Оперон dar, отвечающий за производство даробактина, содержал последовательность, кодирующую пептид, гены транспортера через мембрану и клеточную стенку, а также ген фермента, который катализирует обе посттрансляционные модификации.

Как выяснилось, этот оперон достаточно широко распространен не только у бактерий рода Photorhabdus, но и у других видов. Интересно, что один из таких оперонов найден в геноме чумной палочки Yersinia pestis. Исходя из данных бактериальной геномики авторы предсказывают существование не менее четырех аналогов даробактина.

Сразу было понятно, что настолько крупная молекула не может проникать сквозь внешнюю мембрану бактерии. И действительно, мишенью даробактина оказался белок BamA — компонент комплекса BAM, который отвечает за фолдинг белков со структурой бета-цилиндра и встройку их во внешнюю мембрану. Примечательно, что даробактин практически неактивен против грамположительных бактерий, а также против грамотрицательных непатогенных комменсалов кишечника, таких как Bacteroides.

Эксперименты на мышах, инфицированных распространенными патогенами (P. aeruginosa, K. pneumoniae, кишечная палочка), показало, что даробактин нетоксичен и успешно предотвращает развитие инфекции, тогда как в контрольных группах все животные погибают.

Новых антибиотиков, эффективных против грамотрицательных бактерий, известно не так много, и это преимущественно ингибиторы бета-лактамазы или других ферментов (некоторые из них сейчас проходят клинические испытания). Необычные антимикробные вещества ищут в некультивируемых почвенных бактериях (и уже обнаружен, например, теиксобактин, активный в отношении грамположительных патогенов). Однако бактерии-нематофилы — новый перспективный объект изучения, отмечают авторы.

Источник

Imai, Y. I., et al. // A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens. // Nature, 2019; DOI:  10.1038/s41586-019-1791-1

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно