Воспаление в печени при раке подавляет противоопухолевую активность T-клеток

Иммунитет может подавить развитие рака и предотвратить рецидив. Однако во многих солидных опухолях нет цитотоксических T-клеток. Механизм ингибирования иммунитета при раке не до конца изучен. Была показана роль печени в этих процессах. При раке на печень постоянно воздействуют раковые клетки, растворимые факторы и антигены, выпускаемые опухолью. Они изменяют микроокружение печени. У пациентов маркеры воспаления печени — признаки неблагоприятного течения онкозаболевания. Авторы новой работы, опубликованной в Nature Immunology, предположили, что злокачественные опухоли запускают процессы подавления иммунитета, опосредуемые печенью, в результате чего T-клетки не могут препятствовать развитию опухоли.

Для проверки ученые использовали клетки аденокарциномы протоков поджелудочной железы в качестве модели. Клетки подсаживали мышам, а через 19–20 дней исследовали опухоль, периферическую кровь и печень с помощью машинного обучения. Опухоли с инфильтрацией T-клеток были обозначены как T^hi-опухоли, а опухоли, в которых T-клеток было мало, обозначили как T^lo-опухоли.

У мышей с T^hi-опухолями в печени накапливалось меньше миелоидных клеток, чем у мышей с T^lo-опухолями. Кроме того, в случае T^hi-опухолей в плазме крови были снижены уровень интерлейкина 6 (IL-6) и количество нейтрофилов в периферической крови. Авторы заключили, что высокий уровень воспаления в печени коррелировал с пониженным уровнем инфильтрации T-клеток опухоли.

Далее ученые секвенировали РНК печени у мышей с опухолями T^hi и T^lo, чтобы определить, какие изменения претерпевает этот орган. Как оказалось, печени мышей отличаются экспрессией 3466 генов. Было установлено, что у мышей с T^lo-опухолями в печени повышена активность сигнального пути IL-6–JAK–STAT3. Соответственно, у мышей был повышен уровень IL-6 в плазме крови, а в печени – уровень фосфорилированного STAT3. Важно отметить, что активация STAT3 наблюдалась в гепатоцитах мышей с T^lo-, но не T^hi- опухолями. Таким образом, активность сигнального пути IL-6–STAT3 в гепатоцитах координирует поведение T-клеток в опухолевой микросреде.

Ученые предположили, что активность сигнального пути IL-6–JAK–STAT3 именно в гепатоцитах влияет на способность T-клеток к инфильтрации опухоли. Было показано, что делеция Stat3 в гепатоцитах обращает вспять транскриптомные изменения в печени, вызванные злокачественными процессами. Более того, делеция Stat3 в клетках печени вызывала серьезные изменения в экспрессии генов в опухоли, в частности, активацию генов, связанных с адаптивным иммунным ответом. Имплантированные мышам с делецией T^lo-опухоли были инфильтрованы CD8+ T-клетками. Авторы работы предположили, что сигнальный путь IL-6, активный в клетках печени, подавляет противоопухолевую активность T-клеток.

В ходе дальнейших исследований был выявлен молекулярный механизм влияния гепатоцитов на инфильтрацию T-клеток в опухоль. Судя по данным секвенирования РНК, при наличии опухоли в организме в печени активируется воспалительный ответ. Острая фаза воспаления сопровождалась экспрессией генов, которые кодируют белки плазмы крови SAA1 и SAA2 (serum amyloid A), причем уровень их экспрессии был выше у мышей дикого типа по сравнению с мышами с нокаутом Stat3. Таким образом, при наличии опухоли в организме или повышенной экспрессии IL-6 у мышей дикого типа значительно возрастает выработка SAA-белков гепатоцитами. Именно гепатоциты являются главным источником SAA-белков, которые способствуют развитию рака. Эта гипотеза была подтверждена на мышах с двойным нокаутом Saa, несущими T^lo-опухоль: в отсутствие SAA CD8-T-клетки активно инфильтрировали опухоль. T-клетки таких мышей, инфильтрированные в опухоль, экспрессировали перфорины и такие иммунорегуляторные молекулы, как CD38, PD-1, TIM3 и LAG3. Авторы работы заключили, что в отсутствие SAA T-клетки инфильтрируют опухоль и ремоделируют опухолевую микросреду. Кроме того, в результате таких перестроек в опухолевой микросреде происходит активация дендритных клеток.

Далее было установлено, что SAA действует на Toll-подобный рецептор 2 (TLR2), экспрессируемый T- и B-клетками, а также макрофагами. Именно за счет взаимодействия SAA и TLR2 T-клетки не могут инфильтрировать опухоль. Кроме того, через TLR2 SAA ингибируют дифференцировку дендритных клеток и отрицательно действуют на их локализацию в опухоли, что также препятствует инфильтрации T-клеток в опухоль. Наконец, полученные авторами результаты были подтверждены на когорте пациентов с операбельной аденокарциномой протоков поджелудочной железы.

Микробиом метастазов влияет на эффективность иммунотерапии