Крахмал для похудения и другие новости недели

Древняя ДНК

1. На Аравийском полуострове ДНК в останках плохо сохраняется из-за жаркого и влажного климата. Именно поэтому до сих пор не было опубликовано ни одного древнего генома из этого региона. Международная группа ученых заполнила этот пробел, проведя полногеномное секвенирование образцов каменистой кости черепа четырех человек с острова Бахрейн, относящихся к периоду Тилос (античное название Бахрейна, 300 г. до н.э. — 600 г. н.э.). Как показал анализ геномов, предки этих людей пришли из древнего Леванта, Ирана/Кавказа и Анатолии. У двоих нашли связь с кавказскими охотниками-собирателями (постнеолитическими иранцами).

Авторы обнаружили у трех из четырех индивидов «средиземноморский» вариант гена G6PD, кодирующего фермент глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу. У носителей этого варианта развивается дефицит фермента, приводящий к гемолизу и анемии, но он же препятствует размножению возбудителя малярии Plasmodium falciparum и чаще встречается в регионах с высокой распространенностью этой болезни. Ученые предполагают, что «средиземноморский» вариант G6PD пришел на Аравийский полуостров из Южной Азии, например, из Пакистана. «Сломанный» G6PD был поддержан отбором, вероятно, 5–6 тысяч лет назад, в период развития сельского хозяйства и перехода к оседлости (в поселениях вблизи источников воды росла заболеваемость малярией). Поскольку у носителей этого варианта гемолиз могут провоцировать противомалярийные препараты, авторы напоминают о важности скрининга на мутации G6PD перед назначением этих препаратов.

Фертильность и запах самок

2. Сенсорная информация — то, что мы видим, слышим и обоняем, — может влиять на скорость старения? Ученые из Новой Зеландии и Австралии провели серию опытов, в которых самцам мышей в клетку подавали запах самок, а через некоторое время спаривали. Оказалось, что у более зрелых самцов это воздействие снижает фертильность и продолжительность жизни, причем даже в том случае, если самцы жили вместе с другими самками. На молодых самцов запах незнакомых самок не влиял. Авторы предполагают, что сенсорные сигналы регулируют продукцию гормонов, а они в свою очередь вызывают преждевременное старение. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Похудение

3. Ученые из Китая и Германии опубликовали статью в Nature Metabolism о влиянии устойчивого крахмала на похудение. Устойчивый крахмал, то есть фракция крахмала, которая не расщепляется ферментами поджелудочной железы, а достигает толстого кишечника, где ее перерабатывают бактерии, встречается в природных продуктах, а также используется в качестве пищевой добавки. В эксперименте участвовало 37 человек с ИМТ выше 24 кг/м² и (или) окружностью талии более 85 см для мужчин и более 80 см для женщин. В течение восьми недель участники дважды в день до еды принимали обычный крахмал или богатый амилозой резистентный крахмал кукурузы. Затем они делали перерыв на четыре недели и менялись ролями: те, кто получал обычный крахмал, еще 8 недель принимали амилозу, и наоборот. Основная диета была одинаковой у всех участников. У тех, кто получал амилозу кукурузы, масса тела в среднем уменьшалась на 2,81 кг; со второй недели приема падали значения окружности талии и площадь висцерального и подкожного жира. Также у участников на диете с амилозой улучшилась толерантность к глюкозе. При этом побочных эффектов не было обнаружено. Уменьшения веса и объема талии во время получения обычного крахмала не происходило.

Ожирение часто бывает связано с вялотекущим воспалением, и действительно, уровни провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-1β снизились у людей, принимающих амилозу, а экскреция фекальных свободных жирных кислот, триглицеридов и общего холестерина была выше. Прием амилозы также изменял состав бактериального сообщества в толстом кишечнике. Ключевыми видами, способствующими снижению веса, признали Bifidobacterium adolescentis и Ruminococcus bromii, (известные деструкторы резистентного крахмала). Фекальная микробиота участников, получавших амилозу, замедляла прибавку веса у мышей.

Отцовские гены

4. У отцов старшего возраста чаще рождаются дети с наследственными заболеваниями, однако не для всех мутаций картина одинакова. Ученые из Австрии и США исследовали сперму мужчин 23–59 лет, чтобы лучше понять механизм накопления драйверных мутаций в мужской зародышевой линии (то есть таких, которые, подобно драйверным мутациям опухоли, вызывают клональную экспансию — размножение клеток-носительниц во время сперматогенеза). Для этого был выбран ген FGFR3 — он известен как онкоген, и при мутациях в нем у потомства развиваются различные дисплазии. Авторы проверили, как изменяется с возрастом частота встречаемости 10 вариантов этого гена. Пространственное распределение некоторых вариантов изучили в посмертных препаратах яичек пожилых доноров.

Частота вариантов, которые занимали более обширные пространства в яичке, положительно коррелировала с возрастом мужчины. Частота других вариантов не зависела от возраста донора, и их распространенность в тканях яичка не увеличивалась с возрастом. Исходя из этого, авторы предполагают две мутационные траектории: распространение в яичке мутации с течением времени или возникновение мутации в препубертатном возрасте, за которым не следует клональная экспансия. Таким образом, передача потомству «сломанного» FGFR3 может не зависеть от возраста мужчины, а объясняться рано возникшим мозаицизмом внутри гонады.

Механизм боли

5. Каждый раз, когда мы ударяемся мизинцем ноги о ножку стула, изменяется конформация мембран наших клеток. Исследователи из США предположили новый механизм преобразования механической силы в болевой сигнал и регуляции болевой чувствительности. В билипидном слое мембраны находятся механочувствительный фермент PLD2 (фосфолипаза D) и калиевый канал TREK-1. При давлении на клетку мембранные липиды сдвигаются, PLD2 высвобождается и активирует TREK-1; поток калия подавляет активность нейрона. Степень обезболивания зависит от количества холестерина в мембране, заключают авторы. При пониженном уровне холестерина TREK-1 перемещается от ингибирующих GM1-липидов к активирующим PIP2-липидам. PLD2 получает улучшенный доступ к фосфатидилхолину, что приводит к выработке фосфатидной кислоты, а она в свою очередь активирует канал TREK-1. При повышенном уровне холестерина регуляция нарушается, и боль чувствуется сильнее. Избыток холестерина сопровождает такие заболевания, как диабет и волчанка, и полученные данные могут быть объяснением хронических болей при этих заболеваниях.

Онкология

6. Среди раков головы и шеи чаще всего встречается плоскоклеточная карцинома. Известно, что чем больше нервов в микроокружении опухоли, тем хуже прогноз для пациента. Авторы статьи в Med подтвердили, что сенсорные нервы уменьшают количество Th1 CD4+ T-клеток и активированных CD8+ T-клеток в опухолевом микроокружении через белок CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина). А если заблокировать высвобождение CGRP, то Т-клетки будут оставаться активными. Положительный ответ вызвали как денервация, так и генетическое и фармакологическое ингибирование CGRP. В медицине в качестве препарата, блокирующего нервную активность, давно применяется ботулотоксин. Ученые предполагают, что он может повысить эффективность терапии раков головы и шеи. (Подробнее на PCR.NEWS.)

7. На долю нейробластомы приходится 15% всех детских смертей от рака. Особенно агрессивна форма с амплификацией гена MYCN, при котором накапливается белок N-myc. Авторы статьи в Oncogene предположили, что белок AF1q, известный как участник развития лейкемии и солидных опухолей, может быть важен и для опухолей нейронального происхождения. Оказалось, что AF1q широко экспрессируется нейробластомой. Сайленсинг AF1q вызывал деградацию белка гена MYCN, активировал p53 и блокировал протекание клеточного цикла, приводя клетки нейробластомы к гибели. Ученые считают, что AF1q может оказаться «ахиллесовой пятой» нейробластомы.

8. Серозная карцинома — наиболее распространенная форма рака яичников. При высокой степени злокачественности назначается химотерапия препаратами на основе платины. Однако у части пациенток резистентность к ним имеется до начала терапии либо развивается в процессе. Международный коллектив ученых попробовал использовать для прогнозирования резистентности к химиотерапии препаратами платины соотношение строма/паренхима (С/П) в опухоли. Паренхима — собственная ткань опухоли, строма — поддерживающая неопухолевая ткань. В исследовании включили 103 случая из The Cancer Genome Atlas и 192 случая из коллекции Тюбингенского университета (Германия). Преобладание стромы ассоциировалось с более короткими сроками выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Пациентки с химиорезистентными опухолями чаще имели больше стромы, чем пациентки, отвечающие на терапию. Авторы предлагают использовать несложное и недорогое типирование пациенток по С/П, чтобы назначать терапию только тем, кому она точно будет полезна.

9. Рецепторы CTLA-4 (гликопротеин цитотоксических Т-клеток) и PD1 угнетают работу Т-клеток, предотвращая чрезмерный аутоиммунный ответ. Однако при онкогенезе эти белки способствуют росту опухоли. Ученые из Австралии и Китая опубликовали результаты первой фазы клинических исследований фазы двух моноклональных антител анти-CTLA-4 (CS1002) и анти-PD1 (нофазинлимаб, CS1003) компании CStone Pharmaceuticals. В ходе КИ подбирали лучшую дозу для монотерапии (первая часть КИ, 13 человек), для комбинации препаратов (вторая часть, 18 человек) и исследовали ответ в расширенной выборке (третья часть, 61 человек). У всех пациентов были прогрессирующие и (или) метастатические солидные опухоли преимущественно 4 степени. В третьей части исследования полного ответа достигли четыре пациента (6,6%) из 61, частичного — девятнадцать (31,1%), еще у 14 (23%) болезнь стабилизировалась. Авторы заключили, что комбинация моноклональных антител против CTLA-4 и PD1 эффективно работает у пациентов, не поддающихся другому лечению, и имеет контролируемый профиль безопасности.

Рапамицин

10. Серин/треонин-протеинкиназа mTOR входит в состав сигнальных комплексов TORC1 и TORC2, регулирующих метаболизм и продолжительность жизни клетки. С помощью рапамицина можно подавлять работу комплекса TORC1, и это воздействие продлевает жизнь нематод, дрозофил и мышей. Эффект обеспечивают два механизма: усиление аутофагии и снижение активности рибосомной протеинкиназы S6 (S6K). Немецкие и британские ученые в эксперименте на дрозофилах показали, что чрезмерная активность S6K в жировом теле насекомого может блокировать действие рапамицина. S6K не влияет на плодовитость мушек, трансляцию белков и хранение липидов, однако влияет на морфологию эндолизосом. Если ингибировать S6K, то прекратится накопление мультиламеллярных (со стенками из несколько бислоев) эндолизосом, что положительно сказывается на эффекте рапамицина. В качестве нисходящего медиатора TORC1-S6K-сигналинга выступает белок синтаксин 13 (Syx13). Авторы показали, что ингибирование сигнального пути TORC1-S6K-Syx13 снижает ассоциированное с возрастом хроническое воспаление и увеличивает продолжительность жизни дрозофил. Противовоспалительный эффект подтвержден на мышах.

Герпес и энцефалит

11. Вирус простого герпеса (ВПГ) — самая распространенная причина спорадического энцефалита со смертельным исходом. Ученые из Йельской школы медицины вместе с коллегами  исследовали иммунные реакции мозга против ВПГ. Для этого они вакцинировали мышей внутрибрюшинно, внутричерепно, интракамерально (в переднюю камеру глаза) и интравитреально (в заднюю камеру глаза). Затем внутривенно вводили летальную дозу вируса. Выжили только те мыши, которых иммунизировали внутричерепно и интравитреально. Почему не сработала интракамеральная вакцинация? Оказалось, что передняя и задняя камера глаза имеют разные лимфатические дренажные системы. Лимфа задней камеры через лимфатические сосуды зрительного нерва оттекает в глубокие шейные лимфоузлы, связывая иммунный ответ глаза и мозга. Интравитреальная вакцинация защитила мышей не только от вируса, но и от бактерий (Streptococcus pneumoniae) и развития глиобластомы. Это открытие указывает на новые возможности для терапии заболеваний мозга и глаз.

Сердечно-сосудистые заболевания

12. Сердечная недостаточность часто вызывается генетическими факторами, но для примерно 50% генетически обусловленных кардиомиопатий все еще неизвестен механизм. Канадские ученые проанализировали геномы 1216 неродственных людей с кардиомиопатией и обнаружили, что у них чаще встречаются некоторые редкие в общей популяции тандемные повторы, в том числе в генах, отвечающих за работу левого желудочка. Авторы предположили, что экспансия GC-богатых повторов в регуляторных областях генов может приводить к гиперметилированию и патологическому снижению активности гена. Предположение они проверили на повторе CGG вблизи гена DIP2B; действительно, в нескольких семьях с кардиомиопатией размер повтора был повышен. Увеличение количества повторов выявляли в том числе с помощью длинных прочтений на инструменте компании Oxford Nanopore, также проверяли статус метилирования. В совокупности редкие геномные тандемные повторы могут вносить до 4% риска сердечной недостаточности. Авторы предполагают, что они могут стать новой терапевтической мишенью.

13. При ревматоидном артрите повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ученые из США провели поиски биомаркеров, которые смогли бы предсказать возможность сердечно-сосудистых осложнений. По литературным источникам отобрали 24 маркера плазмы крови. Их уровень оценивали у 109 пациентов на старте исследования и через 24 недели, дополнительно оценивали уровень воспаления артерий. Пациенты были участниками другого КИ, сравнивающего различные методы лечения ревматоидного артрита. Из 24 маркеров для шести признали связь с повышенным риском ССЗ. Это сывороточный амилоид А, высокочувствительный С-реактивный белок, растворимый рецептор фактора некроза опухоли (sTNFR1) адипонектин, хрящевой гликопротеин YKL‐40 и остеопротегрин (ОПГ). Авторы подчеркивают, что результаты необходимо валидировать на более обширной когорте.

COVID-19 и аносмия

14. Потеря обоняния — один из самых знаменитых симптомов инфекции SARS-CoV-2. У одних он быстро проходит, у других остается надолго. Французские ученые исследовали действие кортикостероида на обоняние инфицированных хомячков. Со второго дня после заражения коронавирусом хомячкам подкожно вводили дексаметазон в дозе 1,5 мг/кг. Лечение прекратили на 11-й день — считается, что к этому времени около 50 % обонятельного эпителия должно регенерировать. Дексаметазон значительно улучшил обоняние хомячков, что было показано в тесте с поиском еды. Он также снижал экспрессию маркера моноцитов и макрофагов CD68 и провоспалительного цитокина IL6 в обонятельном эпителии и обонятельной луковице. Гистология обонятельного эпителия подтвердила снижение числа макрофагов. У группы, получившей лечение, признаки клеточной пролиферации были выражены сильнее, появилось больше незрелых обонятельных нейронов. Авторы заключают, что назначение кортикостероидов на ранних стадиях потери обоняния может помочь быстрее и эффективнее восстановить его.

Новости компаний

15. Французский производитель диагностических средств BioMérieux заявил о сотрудничестве с Управлением по контролю продуктов и лекарств США (FDA) в разработке новых молекулярных инструментов для обнаружения пищевых патогенов. Планируется использовать новые технологии для улучшения выделения Escherichia coli, продуцирующей шигатоксин, улучшения обнаружения Cyclospora cayetanensis и упрощения методов микробиологической характеристики пищевых патогенов, включая Salmonella и Listeria monocytogenes. Эти проекты войдут в программу xPRO по созданию технологий молекулярной диагностики качества и безопасности пищевых продуктов, которую BioMérieux запустила в 2019 году.