Миграция дендритных клеток и другие новости недели

Онкология

1. Карцинома Меркеля — агрессивная форма рака кожи. Считается, что ее вызывают УФ-излучение и полиомавирус (MCV). До сих пор было неизвестно, как MCV инициирует репликацию ДНК в клетках хозяина. Ответ нашли ученые из Питтсбургского университета. Они использовали новую технологию SMADNE (Single-molecule analysis of DNA-binding proteins from nuclear extracts), позволяющую в реальном времени наблюдать за тем, как белки связываются с молекулой ДНК. С ее помощью авторы работы выяснили, что хеликазный онкопротеин MCV — LT — связывается с участком вирусной ДНК и мультимеризуется. При этом происходит разрыв дцДНК без затрат АТФ. Затем вокруг оцДНК собираются гексамеры LT и запускается АТФ-зависимое плавление нитей ДНК. Такой обход общепринятых правил разрыва цепей помогает вирусу реплицироваться множество раз, продуцируя новые вирионы. Авторы надеятся, что их исследования приблизят медицину к созданию новых противовирусных препаратов.

2. Голландские онкологи оценили эффективность и безопасность нового протокола лечения детей, больных острым лейкозом. Дети с делецией гена IKZF1 прошли дополнительный год поддерживающей химиотерапии в дополнение к двум предшествующим годам лечения. Пятилетняя общая выживаемость после такого курса терапии увеличилась с 83% до 92,9%. Также ученые уменьшили терапевтические дозы у детей с синдромом Дауна, носителей химерного гена ETV6-RUNX1 и тех, кто плохо переносит преднизон. При этом выживаемость детей не снизилась, а качество жизни улучшилось за счет снижения риска инфекций и сердечных осложнений.

3. Глиобластома всячески старается уйти от иммунного ответа организма. Швейцарские ученые исследовали один из путей ухода опухоли от ответа. Они обнаружили, что высокая экспрессия связывающего сиаловые кислоты иммуноглобулиноподобного лектина-9 (Siglec-9) на поверхности иммунных клеток коррелирует со снижением выживаемости у пациентов с глиобластомой. У мышей с нокаутом Siglec-E в моноцитарных клетках замедлился рост опухоли, а выживаемость увеличилась. Предположительно, иммунный ответ на глиобластому становился эффективнее за счет усиления презентации антигенов и выработки цитокинов. Авторы рассчитывают, что данный механизм может стать перспективной терапевтической мишенью лечения глиобластомы.

4. Прецизионная онкология на основе комплексного геномного профилирования (КГП) может повысить выживаемость пациентов. Однако до сих пор не было получено данных для пациентов с метастазирующими или рецидивирующими солидными опухолями, ранее не проходивших терапию. В новом исследовании ученые обнаружили последовательности, ответственные за лекарственную устойчивость у 109 из 180 (63,4%) пациентов. Для 105 пациентов исследователи определили подходящие варианты терапии, исходя из молекулярного профиля опухолей. Авторы заключают, что использование КГП перед назначением и проведением стандартной терапии способно увеличить эффективность лечения.

Клеточные атласы

5. Результаты работы над тремя новыми клеточными атласами были опубликованы в Nature. Одна группа ученых картировала клетки кишечника. Авторы этой работы выявили новые подтипы эпителиальных клеток и определили относительную численность различных типов клеток, а также установили, что разные типы клеток могут объединяться в так называемые «соседства», необходимые для протекания иммунных реакций. Другая группа ученых составила клеточный атлас здоровой и больной почки, включающий 51 тип клеток. Исследователи определили 28 клеточных состояний, которые изменяются при повреждении почки. Получился интегрированный пространственный клеточный атлас, способный показывать эталон клеточного состояния и окружения и признаки, предсказывающие исход болезни. Третья группа сосредоточилась на картировании плаценты в период с 6 по 20 недели беременности. Ученые углубились во взаимодействия клеток матери и плода, а именно на том, как плацента ремоделирует маточные артерии для доставки крови к плоду. Гестационный возраст влияет на количество материнских иммунных клеток. На ранних сроках (6–8 недель) материнских организм настроен на атаку чужеродных клеток, но к 16–20 неделе реакции ослабевают. Эти исследования являются частью большой работы по созданию «Биомолекулярного атласа человека» HuBMAP, который поможет лучше понимать организм человека и его заболевания.

Лекарственные препараты

6. Третье лекарство от болезни Альцгеймера прошло третью фазу клинических испытаний. Донанемаб — моноклональное антитело, как и предыдущие два препарата (адуканумаб и леканемаб). По результатам КИ, донанемаб на 35% замедляет потерю когнитивных способностей у пациентов с низким и средним уровнем тау-белка в мозге, если сравнивать с группой плацебо. Кроме того, донанемаб лучше справился с амилоидными бляшками, чем предыдущие лекарства. Авторы исследования заключили, что донанемаб эффективно замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера у пациентов с ранними симптомами.

7. В поисках нового способа преодоления антибиотикорезистентности ученые обращаются к различным химическим соединениям, проявляющим антибактериальные свойства. В 1997 году из гриба Penicillium citrinum японские ученые выделили ряд поликетидов, названных позже танзаваевой кислотой с подвидами от А до Z1. Из-за сложной химической структуры с пентадиеновым эфиром и окталиновым звеном полный синтез оказался затруднен. Химики из Японии смогли преодолеть эти трудности и синтезировать В-танзаваиновую кислоту. Новый метод может открыть возможности для получения новых антибиотических препаратов на основе танзваиновой кислоты.

8. Ангиотензиноген играет ключевую роль в развитии гипертонической болезни. Ученые провели первую фазу клинических испытаний зилебесирана — препарата, блокирующего синтез ангиотензиногена в печени при помощи РНК-интерференции. После 24 недель введения препарата уровень ангиотензиногена в сыворотке коррелировал с назначенной дозой препарата. К 8-ой неделе однократный прием зилебесирана снижал артериальное давление. Было обнаружено ослабление эффекта при соблюдении высокосолевой диеты и усиление эффекта при совместном приеме ирбесартана. Cерьезных побочных эффектов не отмечалось, и в будущем планируются дальнейшие исследования препарата.

Иммунология

9. Группа ученых из США и Израиля получила новые сведения об иммунной системе детей. Ранее было показано, что Т-клетки памяти, накапливающиеся после первого контакта с антигеном, помогают детям и взрослым справляться с инфекцией при повторном контакте. Однако авторы нового исследования, исследуя образцы тканей детей, установили, что Т-клетки памяти становятся функционально зрелыми только к 4–6 годам. Этим можно объяснить частые респираторные и другие инфекции у детей, а также пользу прикорма разнообразными продуктами питания — ранние Т-клетки более толерантны, поэтому вероятность аллергии снижается. Также ученые показали, что BALT (бронхо-ассоциированная лимфоидная ткань), содержащая фолликулы с В-клетками, CD4+ Т-клетки и активные герминативные центры, формируется в возрасте 6–12 месяцев. Она окружает дыхательные пути в течение первых трех лет жизни, а затем редуцируется одновременно с накоплением Т-клеток памяти. В-клетки легких наиболее эффективны и специфичны в индукции иммунного ответа. Именно BALT, по мнению авторов, защищает маленьких детей от разнообразных респираторных заболеваний.

10. В тканях дендритные клетки образуют трехмерные сети, которые реорганизуются при воспалении. Такие же сети образуют разные популяции ДК в лимфатических узлах. Ученых из Университета Вюрцбурга заинтересовало, существуют ли специальные ниши, в которых преДК клетки дифференцируются в незрелые ДК, и за счет чего эти клетки формируют и поддерживают трехмерную сеть. Исследование показало, что преДК рекрутируются в область мозгового вещества лимфатического узла, где проходят хоминг и дифференцировку. Эта часть лимфоузла контролирует разворачивание динамической трехмерной сети, при которой ДК ориентируются на кровеносные сосуды лимфатического узла и мигрируют друг за другом вдоль их наружной стенки от мозговой части ЛУ к паракортикальной, объединяясь с мигрирующими ДК. Flt3L-лиганд способствует развитию ДК для быстрого заполнения «брешей» в сети. Полученные результаты важны для разработки оптимальных схем иммунотерапии.

Микробиота

11. Ученые из Балтимора исследовали связь между урогенитальной микробиотой и репродуктивным здоровьем. Они выделили из урогенитального тракта Mycoplasma fermentans наряду с другими микоплазмами — предполагается, что эта бактерия участвует в опухолевой трансформации клеток. Для исследований ученые получили мышей, способных синтезировать один из белков-шаперонов M. fermentans — DnaK. У этих мышей наблюдалась геномная нестабильность, и была обнаружена мутация в гене Grid2, приводящая к атаксии, умственной отсталости, задержке развития, аномальным движениям глаз. У человека мутация в этом гене приводит к мозжечковой атаксии. У мышей с DnaK снизилась фертильность, а детеныши имели врожденные аномалии. Эти данные подчеркивают важность состояния микробиоты влагалища при беременности.

Генетика и диагностика

12. Расстройство, ассоциированное с CHAMP1 — генетическое заболевание, характеризующееся задержкой развития, умственной отсталостью и сопутствующими заболеваниями. Причина кроется в мутациях гена CHAMP1 (chromosome alignment maintaining phosphoprotein 1). Исследователи из США сравнили пациентов с заменой нуклеотидов в CHAMP1 и с делециями в этом же гене. Анализ показал, что у пациентов с делециями показатели адаптивного функционирования (коммуникация, социализация, двигательные навыки и навыки повседневной жизни) значительно выше, чем у пациентов с заменами. Также они демонстрируют более быстрое освоение навыков. Предполагается, что выявленные клинические различия проявляются из-за разного патогенеза. Таким образом, люди с заменами в гене CHAMP1 наиболее уязвимы, и от врачей требуется два разных подхода к лечению одного расстройства.

13. Европейские ученые разработали универсальный электрохимический тест для детекции однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с остеопорозом. На устройство наносится лизированная кровь, ДНК из которой связывается с праймерами и амплифицируется с включением в последовательность ферроцен-меченных нуклеотидов. Такой анализ занимает 15 минут. С помощью нового устройства авторы обнаружили SNP, связанные с остеопорозом, в 15 образцах крови. Результаты были подтверждены ПЦР и секвенированием по Сэнгеру. Авторы подчеркивают, что новый способ детекции не требует выделения ДНК и особо трудной подготовки крови, а также имеет невысокую стоимость (0,3€). Новое устройство может помочь врачам определить, кому из пациентов в зоне риска нужно уделить больше внимания.

Экспрессия генов

14. Сигнальный путь Wnt регулирует экспрессию множества генов за счет белка β-катенина. Ученые из Швеции детально исследовали этот процесс и показали, что мишени β-катенина тканеспецифичны. β-катенин «перемещается» по локусам, и там, где он связывается с ДНК, изменяется доступность хроматина и поведение клеток. Поведение клетки при этом зависит от длительности сигнала — клетка по-разному реагирует на различные продолжительности, повышая экспрессию одних генов и подавляя экспрессию других. β-катенин ремоделирует хроматин эмбриональных стволовых клеток, и они остаются в таком состоянии. Это явление называется пластичным ответом. При воздействии β-катенина на эмбриональные клетки почки хроматин «раскрылся» на время, а затем вернулся к состоянию до стимуляции. Авторы работы назвали клетки такого типа «эластичными». Они предполагают, что этот механизм может способствовать агрессивному поведению раковых клеток.