Почему людям нельзя закачать сахар в клетки и отправить на Марс без скафандра?

Глава первая, в которой экстремальным животным становится пиявка

Вы называли организмы с уникальными способностями к выживанию чемпионами. Это прекрасная метафора. Но что такое экстремофилы, какое есть определение?

Экстремофилы — понятие широкое. В статьях как научных, так и популярных часто используют слово «экстремофилы» для названия многих организмов с необычными свойствами, например, для тех же тихоходок. Однако само слово состоит из «экстремального» и «фило», φιλέω — «любить». То есть это те организмы, которые любят жить в экстремальных условиях. Те, кто условиям, для нас нормальным и комфортным, предпочитают существование в каких-то совершенно странных и экстремальных местообитаниях. И самое интересное, что экстремофилами в классическом понимании мы и не занимаемся.

То есть экстремофилы — это какие-нибудь галобактерии, да?

Я к этому и подвожу. Правильно, это бактерии, которые живут при супервысоких температурах или в суперсоленых озерах… И любые организмы, которые предпочитают жизнь в суперэкстремальных условиях и адаптированы для них. Причем в физиологическом понимании это их активная фаза жизни.

Эти ребята — огромные помощники нам, тем, кто работает в молекулярно-биологических лабораториях. Например, амплификация для детекции патогенов основана на ферментах-полимеразах, полученных именно из таких организмов, потому что они могут работать при высоких температурах. То же самое — в состав стиральных порошков входят ферменты протеазы именно таких организмов. Работа с такими организмами — источник огромного вдохновения, и целые подразделения занимаются именно экстремофильными микроорганизмами в том числе и в России. Экстремофильных высших организмов по сути дела почти нет.

Но вы же сами называете экстремофилами организмы, которые могут выдерживать экстремальные условия в неактивной фазе. И это были многоклеточные организмы. Комары, тихоходки…

У этого слова есть и обиходное применение. Оно определяет организмы, адаптированные к неблагоприятным условиям, которые нам с вами и представить невозможно. Например, полное обезвоживание, полная заморозка, дикие дозы ультрафиолетового облучения... И вот в нашем с вами бытовом понимании, не в научном, экстремофилы — это как раз такие организмы. С легкой руки нашего сообщества, в результате пиар-кампании, которую мы устраиваем, и просто общего интереса, к таким организмам зачастую причисляют и организмы, просто адаптированные к неблагоприятным условиям среды, и даже организмы, обладающие какими-то ну очень необычными способностями по восстановлению, по регенерации. Ими мы и занимаемся. У нашей международной команды есть даже такой объект для изучения, который на самом деле никакого отношения не имеет ни к каким экстремальным условиям среды.

Многоклеточный?

Пиявка, паразитирующая на черепахах. Обитает она исключительно в субтропической зоне — в Китае, в Азии, в Японии. И она живет в комфортнейших условиях. Но оказалось, - и это открыли совершенно случайно - что она обладает непонятным с молекулярной точки зрения потенциалом, когда ее можно взять и заморозить мгновенно в жидком азоте, и никакого повреждения тканей из-за кристаллизации молекул воды происходить не будет. Это ей в жизни вообще не надо! Никогда организм не сталкивается с ситуациями, когда ее кто-то заморозил. Но, еще раз говорю, с нашей легкой руки существование такого очевидно побочного механизма тоже позволяет ее причислить к экстремофилам. 

Под это же определение можно загрести еще и семена растений. Любое семечко — это прекрасный экстремофил в общем понимании, способный переживать десятилетия, столетия, а иногда и тысячелетия в условиях полной остановки метаболизма.

Где-то в Пущино ведь вырастили растения из семян, пролежавших в мерзлоте 30–40 тысяч лет. Я не поверил, когда увидел это сообщение.

И напрасно, я вас призываю верить. Это прекрасная Лаборатория криологии почв Института физико-химических и биологических проблем почвоведения РАН (ИФХиБПП РАН), у меня там работает однокурсница, Люба Шмакова. Она, кстати, одна из первых авторов нескольких статей о том, как они размораживают древних мегавирусов, которые паразитируют на амебах. Они оживили даже крайне интересных коловраток и нематод после тысячелетий заморозки в пермафростах. И это абсолютнейшая правда. Потому что механизмов устойчивости у таких организмов хватает с запасом. Вот у нас были такие работы, что можно собрать зоопарк, который будет жить без воды на внешней стороне космической станции (проект «Биориск» Российской академии наук). Два с половиной года благополучнейшим образом прожили в космическом вакууме, под космической радиацией.

Из чего состоит зоопарк экстремофилов в бытовом понимании? Которыми занимаетесь вы, ваша группа и в целом сообщество?

Это большой спектр сложных организмов, начиная с неубиваемых тихоходок. Конкретно мы больше всего интересуемся и занимаемся ангидробиозом. Это состояние, когда организм лишается практически всей свободной воды — 98–99% из организма исчезает, — и вот в таком состоянии животные способны выживать очень долго (у растений-то мы постоянно это видим на примере тех же семян). Самые известные среди животных с такими способностями — как раз тихоходки. Невооруженным глазом вы их с трудом увидите, но если у вас есть детский микроскоп, то без проблем. Выйдите на улицу, соберите мох у дороги — чем грязнее, тем лучше, — и под микроскопом разглядывайте. Есть более крупные представители, например, например, цисты артемий. Это ракообразные, близкие к истинным экстремофилам, поскольку живут в гиперсоленых озерах в Америке. Когда происходит высыхание водоемов, они откладывают специальные яйца, цисты, которые способны переносить полное высыхание. Есть целый бизнес для аквариумистов и рыбных хозяйств — их продают как сухой корм, который потом реактивируют в больших чанах и получают живых ракообразных. Эти цисты тоже летали в космос и там замечательно жили. Есть и другие организмы с похожими свойствами — триопсы, древние ракообразные, которые не изменялись еще со времен динозавров. Как и у растений, это пример ангидробиоза, связанного со стадией развития. Цисты можно реактивировать через год, пять, десять лет, но это процесс безвозвратный. Как только начал организм начал развиваться — все, эти защитные механизмы теряются.

Самый интересный для нас механизм — возвратный, то есть организм можно много раз сушить и затем переводить в активную фазу. Он есть у ряда мелких организмов — тихоходок, нематод, коловраток… Здесь и наш любимый чемпион, личинки некровососущих комаров-звонцов (хирономид), мотыль. Среди огромного разнообразия хирономид есть один вид, личинки которого можно высушивать и возвращать в жизнь. Это самый большой организм, который обладает способностью переживать полное обезвоживание. У него есть кровеносная система, сердце, сложно организованная нервная система. (Об этом чемпионе мы писали. — Примеч. ред.)

Глава вторая, в которой мы видим столпотворение молекул и полет на Марс

Какие же генетические и молекулярные механизмы у таких способностей?

Здесь мы подходим к развилке. Есть много насекомых, которые могут потерпеть в неблагоприятной среде. Для нас, россиян, это вообще не удивительно, у нас зимой бабочек и комаров не так много, на улице не наловишь ничего. Или в сухость, в жару, комары не летают. А когда среда нормализуется, они опять активизируются. Это способность к так называемой диапаузе — частичное гормонально контролируемое схлопывание метаболизма. Применительно к дефициту воды по-английски оно называется desiccation resistance, устойчивость к обезвоживанию.

А те примеры, которые я сейчас привел, имеют отношение к другому феномену, ангидробиозу, по английски desiccation tolerance, то есть терпимость к обезвоживанию. Вот мы с вами — типичные примеры существ, которые обладают некой устойчивостью к обезвоживанию, и это наша основная эволюционная стратегия: мы идем по жаркой улице, нам жарко, какое-то время мы терпим, но потом покупаем кока-колу, мы добавляем воды в организм, компенсируя потерю. И все те обычные насекомые, которых я упомянул, тоже обладают некоторой устойчивостью к неблагоприятной среде. Механизмы разные, но это все устойчивость. Например, в Австралии живет другой вид комаров-звонцов, личинки которого с виду тоже теряют воду, а на самом деле у него толстенные кутикулы, и он просто терпит изо всех сил, сохраняя максимальное количество воды внутри.

Совсем другой подход у экстремофилов, у этих тихоходок, нематод и наших любимых личинок комаров. Они могут переживать гораздо более суровые условия, потому что они обладают терпимостью к обезвоживанию. Из них можно высосать всю воду, и они прекрасно это переживут. Эволюция их научила, как заместить воду на некие стабилизаторы и поддержать выживание годами и десятилетиями. Мы не видим какого-то ограничивающего фактора, который не позволил бы этой ситуации продолжаться вечно. Полет на Марс и обратно такому организму вообще не вопрос, всего два с половиной года.

А чем в целом грозит потеря воды? Ну, высохли и высохли.

На физическом уровне у вас проблемы с тем, что биомолекулы друг с другом «слипаются». А на практике потеря воды всегда связана с повышением окислительного стресса, с повышением концентрации ионов, так называемым molecular crowding, столпотворением молекул и, как следствие, необратимым нарушением конформации белков и повреждением других биомолекул.

И чем спасаются? Что замещает воду?

Есть разные способы. В случае нашего комарика, артемий и многих микроорганизмов, это использование дисахаридов, например трегалозы. Это гидрофобные молекулы, которые замещают воду в клетках и создают полустекловидную среду, разделяющую молекулы. Кстати, трегалозу добавляют в хлеб, чтобы не сразу черствел. А у организмов, с которыми мы имеем дело, в том числе у нашего комарика, и вообще у всех насекомых, трегалоза — это основной источник питания. Мы, люди, используем глюкозу, а насекомые — трегалозу.

То есть у них в метаболическом пути это нормальная биохимия?

Да, вся система генерации трегалозы у них заложена. А у наших объектов эволюция пошла крайне интересным путем, и она позволила использовать трегалозу не по назначению. При начале обезвоживания организма происходит синтез избытка трегалозы. Она синтезируются в жировом теле, в одной части организма, и распространяется по лимфотоку, по гемолимфе в разные органы.

Как происходит это переключение на молекулярном уровне? Есть какая-то сигнальная система, которая говорит организму, что воды мало, включаем синтез трегалозы?

Этот вопрос не до конца понятен. Существует несколько гипотез. Можно индуцировать этот процесс не только обезвоживанием, а еще и повышением уровня соли в окружающей среде. Как-то это связано с осмотическим стрессом, с ионной силой. У насекомых в целом есть спящий ген, так называемый транспондер трегалозы. Мы подозреваем, что он есть даже у людей. Это специальная молекула, которая закачивает с большой эффективностью молекулы внутрь клеток, и там трегалоза постепенно замещает воду.

Насколько быстро это происходит?

У всех организмов, использующих такой механизм, для этого нужно время. В случае нашего комарика мы четко знаем, что это примерно двое суток. Знаете, мы часто используем нашего мотыля для образовательных программ, показываем детям. И вот сушить личинку надо медленно, пару дней, иначе не сформируется «щит» из трегалозы и других защитных биомолекул. Но оживает она в течение тридцати минут. А через час вы вообще не поймете, что у нее что-то в жизни было неблагоприятно. Хвостиком виляет, плавает. И детям мы показываем две личинки. Говорим, вот эта вот личинка просто активная, ее никогда не сушили, а вот эта — только что ожившая. И феном сушим обе личинки. Личинка, которая не впадала в ангидробиоз, помирает. Личинка, которая только что ожила — визуально она неотличима — снова впадает в ангидробиоз, поскольку у нее внутри еще присутствует набор защитных молекул. Вы можете спросить: а если в человека напихать трегалозы, можно так же сушить? В отпуск оставлять ребенка высушенным, потом заливать водой? Нет, так не работает, к сожалению. Трегалоза — хороший стабилизатор, но его недостаточно.

Я читал, что у тихоходок какие-то другие механизмы, не на основе трегалозы…

С тихоходками действительно все не так просто. Есть разные мнения, как у них устроено, но общепризнанно, что трегалоза не принимает такого активного участия, как в комарах или артемиях. Они вообще очень интересные организмы, например, их не надо двое суток сушить, они могут оперативно впасть в ангидробиоз и оперативно из него выйти.

Продолжая обсуждение молекулярных механизмов, надо сказать, что значительную роль играют особые белки. Их много, функции некоторых понятны, некоторых нет. Мы, как исследователи мотылей, в более удобной позиции, чем исследователи тех же тихоходок, мы хорошо выбрали объект. Почему? Потому что среди 50 тысяч видов насекомых никто даже близко не умеет ничего такого делать, даже близкие родственники. Хирономид сотни видов, только в России около 500! И здесь мы используем силу сравнительной геномики: сравниваем геномы наших комаров с ненашими и прямо видим, что произошло. И, как по учебнику эволюционной биологии, оказалось, что одним из резких эволюционных изменений в наших комарах стало появление целой тусовки LEA-белков (late embryogenesis abundant, то есть белки, которых много на позднем этапе эмбрионального развития). Название отсылает нас к растениям, к семенам, где эти белки пашут по полной, они разнообразны и занимают огромную часть в клетке.

Глава третья, в которой комары эволюционируют как им нравится

Этот кластер белков не мог же ниоткуда взяться? Ведь не может такого быть, чтобы целый набор генов вдруг — бумс — и на ровном месте возник?

Да, вы абсолютно правы. LEA-белки в нашем комаре не зародились как мыши из тряпья и пыли в средние века. Здесь классический пример горизонтального переноса генов. Мы в статье даже примерно указали на группу бактерий, которая, вероятно, явилась донором. Как произошел перенос, мы не знаем. Понятно, что перескочил целый ген и потом активно размножился в единственном виде нашего комара.

Это какие-то особенные белки?

Да. Их уникальная особенность в том, что понятие денатурации и понятие биологической активности для них перевернуто с ног на голову. Обычные белки, если их сушишь, теряют правильную конформацию, у LEA-белков все иначе. Они относятся к группе intrinsically disordered proteins (внутренне неупорядоченные белки). Правильные альфа-спирали у них появляются только когда их сушат. И они крайне гидрофильные, они вместе с трегалозой облепляют нужные белки, создают защиту. У нас нет сомнений, что прародителем явился один белок, ген которого как-то пролез в геном комара. Но потом внутри организма произошла резкая паралогизация. Мы сейчас насчитываем до четырех десятков генов, у них есть четкая логика и специализация работы. Есть еще одна особенность LEA-белков: важно, чтобы внутри их последовательности было несколько повторов определенного типа, которые при потере воды позволяют им правильным способом сворачиваться. Эволюция остальных участков гена, не касающихся этой конформационной части, вообще не имеет значения. А это означает, что давление естественного отбора им не важно.

Но отчего такое быстрое появление множества копий?

Я сейчас расскажу логику наших исследований и еще более удивительные вещи, а потом вы все поймете. Так вот, это не единственное подобное изменение, жизнь крайне трудна. Оказалось, что такой взрыв и паралогизация не ограничены вот этими странными LEA-белками. Мало того, что есть другая группа белков, вообще не связанная с LEA, полностью оригинальная для наших комаров, есть и более удивительные примеры. Например, размножение генов, которые являются максимально консервативными в эволюции от бактерий до человека. Мы видим, что набор генов антиоксидантов, таких, как ген супероксиддисмутазы, тоже претерпел изменения. В сухом организме накапливается масса антиоксидантов, и оказалось, что несколько групп активных участников антиоксидантного процесса тоже внезапно размножились до совершенно непонятных количеств. Один пример, самый экстремальный — тиоредоксин. У насекомых, да и вообще у всех, кроме растений, количество этих генов ограничено, один-два-три. А в геноме нашего мотыля их количество увеличилось в шесть раз. Вместо трех их стало пятнадцать!

Это просто копийность, или они чем-то отличаются друг от друга?

Копийность, но мы не знаем, чем они отличаются. Мы видим, что они размножились в количестве, но мы также видим, что они претерпевают изменения на уровне нуклеотидной (и как результат — аминокислотной) последовательности. При этом они все работают, активируются в ответ на обезвоживание. Самый любимый пример у нас — ген изоаспартилметилтрансферазы. Этот фермент занимается тем, что часть состарившихся аминокислот в белковой цепи возвращает в «молодое» состояние. Переводит часть аминокислот из ненужных изоформ в нужные изоформы. Очень известный белок, если его удвоить у C.elegans, червь будет жить в два раза дольше… Опять оказалось, что от бактерий до человека все четко, один ген, ну, у арабидопсиса два. А в нашем случае 15, и все работают! То же самое с белками теплового шока и с глобинами. У комара появилась новая упаковка глобинов. Сушим комара, все глобины перестают работать, но три активных вступают в работу.

Антиоксидантные белки, белок, который исправляет аминокислоты, нужны при реактивации, да? То есть они не для консервации, а для расконсервации организма?

Мы так сначала и думали, но… Одна из особенностей нашего комара — его странная устойчивость к радиации. Наших комаров можно облучить такими лошадиными дозами, что полк людей убьет, а для комара это вообще ни о чем. Когда я только выпустился из университета, узнал про комара, мне сказали: «Чего ты фигней маешься?». Отвечаю: «Я изучаю cуперустойчивость к радиации». И была такая красивая и логичная, как казалось, идея: у них есть трегалоза, защитный костюм, а если какие-то повреждения и возникают в процессе обезвоживания, то это все очень быстро репарируется во время реактивации. Оказалось, все вообще наоборот! Первые результаты анализов показали, что какой-то полный треш происходит: когда комары высыхают, и не только комары, это теперь общеизвестный факт, — у них накапливается повреждение ДНК, связанное с обезвоживанием. Двухцепочечные разрывы ДНК, которые они не способны предотвратить.

И первый вывод был такой, что комары наши, а, возможно, и остальные организмы на самом деле не суперустойчивые. Они толерантны! У них рушится геномная ДНК на кусочки, а потом собирается. Неделю обратно собирается, мы видим это экспериментально. Личинки комаров заранее накапливают в себе антиоксиданты и прочий коктейль классных вещей. И во время реактивации их аккуратненько используют. А геном находится в разобранном состоянии.

Это видно по анализу? Как-то можно увидеть?

Сейчас у нас есть подсказка — статья с коллегами из Сколтеха, с Егором Базыкиным и с японскими коллегами, которая анализирует геномы близко расположенных в Африке популяций нашего вида комара. Много лет мы ломали голову, как их назвать. Это подвид, или другой вид, или популяция? Назвали «нигерийская и малавийская» популяции. И мы видим, что эти популяции разбегаются в разные стороны.

Есть сумасшедший пример про метаболомы — пути обмена веществ в организмах. Если коротко: в сухом виде все сломалось, полная остановка, не идут никакие процессы. Именно поэтому слабость ангидробиотических организмов в том, что у них нет активной репарации. Их основной враг во время сухой фазы — это вода. Они не могут себя полноценно чинить, если есть вода. Поэтому их лучше хранить где? В космическом вакууме. Высушили — и на Марс! Для них это идеальный способ хранения. В такой ситуации возникает дилемма, что сначала реактивировать, как вернуться к жизни? Откуда брать топливо? Умные комары придумали следующую схему: гликоген мы конвертируем в трегалозу, у нас в теле ее полно, а также в процессе сушки мы запасаем не только трегалозу, но еще и фермент трегалазу, который ее расщепляет. И первое, что происходит с этими комарами, когда они получают воду, — активация трегалазы. Потом запускается цикл Кребса, и пошла энергия. Мы уже опубликовали это в недавней статье.

Поэтому ответ такой: нет, они накапливают защитные молекулы, чтобы не быть привязанными к геному. Такой самурайский подход. Они не пытаются защититься, они терпят.

И мы подозреваем, что такое отношение к поломкам в геноме и сборке ускоряет количество эволюционных процессов, которые позволяют генам вставляться и копироваться со страшной силой.

Глава четвертая, в которой мы используем чудовищ

В медицине такие комариные технологии можно использовать?

Ангидробиоз уже используется. Конечно, основной интерес — это хранение тканей и клеток без холодильника. Знаете, как подорвать активность биотехнологической компании? Отключить холодильники на неделю. Поэтому очень актуально научиться хранить без холодильников. DARPA и другие фонды активно финансируют такие исследования. Уже есть интересные результаты — можно сохранять красные кровяные клетки, физически закачивая смесь из LEA-белков и трегалозы физическими методами напрямую в эритроциты. Даже добавление одного компонента, трегалозы, резко снижает температурные требования к хранению клеток млекопитающих и насекомых — с –80 °C до –25 °C.

Конечно, биология этих организмов сбивает с толку. Вот у нас 30 LEA-белков, антиоксиданты. И вы сидите перед горой в количестве 100 генов, а чего с чем соединить? Именно здесь у нас сейчас идет исследовательская программа по трем биомедицинским направлениям. Первое — мы выводим целые линии новых суперсолдат-клеток. Мы берем гены, которые нас интересуют, и вставляем в модельные клетки дрозофил, не зная, в какую конкретную клетку какая комбинация генов залетела. Потом делаем скрининг и изучаем, какие комбинации могли помочь. Перспектива следующая: получение линий клеток с повышенной устойчивостью или толерантностью к биохимическим факторам. Такие клеточные культуры используются для генерации полезных белков в биотехнологиях. Если помните, быстрая диагностика COVID в Шереметьево была построена на таких продуктах. (Речь идет о методе изотермической амплификации SmartAmp, которую использовала в скоих приборах компания «ЭвотэкМирайГеномик». В SmartAmp амплификацию проводит полимераза экстремофильной бактерии Alicyclobacillus acidocaldarius.) 

Второе направление — изучение специализаций клеток. Сейчас технологии секвенирования отдельных клеток дают надежду понять, как защитить нейрон и глию при экстремальном обезвоживании. Третье — наш любимый трансляционный проект. Недавно появилась статья американских коллег, которые использовали феномен выживания личинок C. elegans. У них есть специального формата личинка, которая более устойчива к внешним неблагоприятным факторам. И американцы банально посмотрели, что начинает активироваться, и метаболомным анализом выявили несколько генов и их продукты. И оказалось, что то, что происходит во время условного ангидробиоза, да и просто сушки, очень напоминает процессы, которые у человека происходят во время инсульта. С чего бы?

Как вы правильно обозначили, реактивация — это как раз то, где случается огромное количество проблем. Когда вода поступает снова, происходит взрыв окислительного стресса. И это как раз то, что происходит в постоперационных процессах, после инсульта, ишемии, отмирания тканей. Это называется реперфузионный шок. Основной риск для пациента, вообще для выживания — это когда снова начинает поступать кислород и вода в пораженные ткани. И те молекулы, которые используют наши мотыли, или их нематоды, вероятно, будут хорошо работать и на человеке!

Я даже представить не могу. Таблетка не сработает. Покапать на открытый мозг?

Да! Коллеги, о ком я говорю, сделали эксперименты на клетках. Выделили несколько кандидатных субстанций, достаточно простых, например, гликолевую кислоту, и показали, что ее добавка приводит к защите клеток при глюкозном голодании и других стрессах.

И это на нематоде C. elegans, а у нас целый мозг комара, который можно засушить! И вот мы ведем проект по изучению базовых механизмов того, что происходит в мозге, выделеяем перспективный пул защитных молекул.

В Японии?

Мы активно развиваем сотрудничество с нашими российскими организациями, например, с ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства. Скажу социально-политический лозунг. Последний год привел к некоторой синергии, направленной между группами внутри России, когда стало понятно, что нужно объединяться и вместе работать.

Глава пятая, в которой мы сдираем кожу с мыши, а она живет

Расскажите про другие направления работы с чемпионами-экстремофилами. Регенерация органов, например. Если у геккона оторвать лапу, он ее снова вырастит, а если мне оторвать лапу, то она точно не вырастет. В будущем мы так сможем?

Мы обратили внимание на каирскую иглистую мышь Acomys. Это очень интересный эволюционно адаптированный организм. Это не экстремофил, это безобиднейшее существо, оно вообще ничего не хочет ни от кого, хочет жить в тепле, где есть зерно, кушать и спать. Но в северной Африке на нее охотятся хищники, и ее адаптация к такой жизни — оставлять в зубах хищника собственную кожу и голышом убегать подальше. Восстановление кожи без шрамов — это крайне интересный процесс, он непонятен, речь идет о снижении или какой-то модификации иммунного ответа, воспалительных процессов.

Если у человека значительную часть кожи убрать, то немедленно будет гангрена.

Абсолютно верно! Регенерационная особенность — это один из феноменов иглистой мыши, но есть и другие. Например, у нее длительный период беременности, как у человеческих женщин, семейная жизнь, структура надпочечников напоминает человеческую. То есть это такая очеловеченная мышь. Понятно, что, как и у нашего комара, должно быть какое-то системное изменение в геноме, которое не должно ограничиваться кожей.

Мы пошли по своему пути и в качестве модели выбрали регенерацию ушной раковины. Сразу скажу, что геном иглистой мыши расшифрован, но не аннотирован на достойном уровне. Надеемся, как и в комаре, увидеть какие-то изменения. И вот ухо: делаете дырочку, и она зарастает. Вы можете отрезать пол-уха у иглистой мыши, и оно будет расти снова. У человека с восстановлением хряща ведь проблема.

Хондрогенез у этих мышей происходит за счет каких-то стволовых клеток, которые есть заранее, или сама рана вызывает какие-то изменения в экспрессии генов?

Честно отвечу: понятия не имею. Но активно занимаемся, мы были профинансированы на эти исследования по программе развития генетических технологий. Мы используем технологии секвенирования отдельных клеток, параллельно на мышах и на акомусах, анализируем точки развития. По секрету вам докладываю: процессы идут разные, абсолютно разные, у тех и этих мышей, поэтому мы уже видим кандидатные гены. Есть ли специальные клеточные пулы? На базовом уровне и по динамике мы видим присутствие каких-то непонятных нам еще клеточных популяций, из которых происходит развитие. И параллельно наблюдаем массу интересных вещей. Например, есть побочное наблюдение, которое, возможно, приведет к интересным открытиям — свертываемость крови у акомусов несравненно быстрее, чем у мыши. Кровотечение мгновенно прекращается после ранения. А это, сами понимаете, биомедицинские применения прямо сразу. Одно дело — мотыль, хотя и там перспективы есть, но это — млекопитающее, родственник лабораторных мышей и крыс. Это означает, что эволюционный шаг, который позволил такие изменения получить, до человека несравнимо меньше, чем от условного комара или тихоходки. И это дает огромную надежду. У нас все время множится коллекция крайне интересных наблюдений о том, что еще этот организм может делать. Отдельно хочу отметить, что движущее ядро ученых, занимающихся этой темой в нашем коллективе — это молодые врачи, которые успешно реализуют себя и в науке.

Глава шестая, в которой мы улучшаем человека

Давайте еще один вопрос задам. Мы к нему подходили, но все-таки до конца не раскрыли. Это вопрос о расширении возможностей здорового организма. Возможно ли использовать что-то из необычных способностей других организмов для человека? Скажем, повысить у человека устойчивость к радиации. Этот вопрос распадается на два. Первая часть: такие крайне странные особенности вашего мотыля или тихоходок можно ли перенести в активную фазу жизни? Хотя бы для отдельных клеток? А вторая часть вопроса — это скорее просьба пофантазировать, с учетом, например, новых методов редактирования генома и развития генной терапии.

Конечно, мы всегда об этом фантазируем. В первую очередь мы видим применение в оперативной и в околовоенной медицине. Многие государства такие исследования спонсируют, включая фонды Соединенных Штатов — DARPA финансирует иностранные исследования, например.

А космос?

Ответ — да. Банально на уровне диетических добавок. Сейчас я вам приведу интересный пример, не про радиационную устойчивость, а про свертываемость крови, о чем я говорил. Идентифицировав активные компоненты, мы пойдем к специалистам по свертываемости в биотехе и скажем: «Пробуйте!». Другой пример футуристический. У нас есть коллеги в Соединенных Штатах, BioAge Labs, «анти-эйджинг» компания. Они разрабатывают пищевые добавки, которые позволят предотвращать возрастные изменения в мышцах. Они взяли тот известный факт, что молекула апелина и ее рецепторы напрямую связаны с производительностью мышц, и сделали заменяющий синтетик, который перорально дают людям. У нас с ними недавно состоялся длинный диалог, мы обсуждали, что в ряде организмов, не только в акомусе — в мышцах макак, например, — этот ген сильно экспрессируется. А о мышцах макак известно, что они более устойчивы к возрастным изменениям.

То есть видим все больше и больше таких агентов, которые внутри экстремальных организмов поддерживают клеточный гомеостаз на нужной интенсивности. И перед нами пример, как биотех это берет, получает сотни миллионов инвестирования и получает классный результат.

Это ведь, в конце концов, должны быть генотерапевтические средства, а они очень дорогие, нет? Либо какой-то активатор генов.

Мы туда даже не заглядываем пока. В случае BioAge Labs это конкретно таблетка, которая повышает концентрацию нужного синтетика и стимулирует работу мышц. Но в полете фантазии… Мы же специалисты по эволюции генома, а основа развития регенерационных механизмов — изменение регуляторной структуры, энхансеров, промоторов. Об этом мы уже знаем очень много, я могу еще час говорить. Мы понимаем, что в акомусах и других необычных организмах такие изменения происходят не в результате появления каких-то суперновых генов, это у млекопитающих происходит отнюдь не часто, это на уровне регуляции. А это означает, что это можно проще контролировать. Понимаете? Потому что активировать ген, это…

Сигнал даешь, и понеслось?

Да! Это может быть гормон, температура, химическое вещество. А это дает нам надежду — мы же фантазируем? — в каком-то обозримом будущем активировать нужные каскады, не затрагивая напрямую стабильность генома как такового, то есть, не вкручивая ген тихоходки человеку и тому подобное.

Есть еще один вопрос, который я вам должен задать, потому что он тривиальный, его задают неспециалисты, но он тоже к вам: есть рыбы и лягушки, которые замерзают в сибирских реках, замороженных зимой сверху донизу, а потом размораживаются. У них как?

Это как раз область достаточно известная, и она не противоречит, наоборот, она делает тот же самый вклад в наши исследования. Это пример классической устойчивости к охлаждению. Не толератности к полному промерзанию, а устойчивости. Мороженое знаете? Обычное мороженое. В обычном мороженом в большом количестве присутствуют так называемые антифриз-белки. Это группа белков, которая используется вместе с молоком и желатином, они позволяют сохранять полужидкую фазу для мороженого. Вот и ответ: и в лягушках, и в рыбах существует целый генетический аппарат, направленный на антифриз-подходы, на выработку специальных белков, которые при низкой температуре позволяют иметь часть тела в промежуточной непромерзающей стадии, где кристаллы льда не разрывают ткани. Это действительно экстремальный случай контролируемой спячки. Антифриз-белки направо и налево используются в пищевой технологии.

Есть ведь еще какие-то зимние блохи, по горам скачут, а в Сибири — зимние комары…

Про блох я, к сожалению, мало что знаю. Но могу сказать, что в нашей научной тусовке изучают один из видов таких комаров, которые ходят по снегу и льду, не летают. Тема другая. У них нет LEA-белков, но эволюционный бэкграунд похож на хирономид, он копился миллионами лет, и эволюция свою адаптацию в сторону низких температур почему-то сделала. Мы этим объектом не занимаемся, никому не объять все. Хотелось бы, конечно.