Изменение диеты смягчило влияние реакции «трансплантат против хозяина» на метаболизм

Многие заболевания крови лечат методом аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), но такая трансплантация может вызывать реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Эта иммунная реакция вызывается Т-клетками донора и приводит к поражениям кожи, печени и желудочно-кишечного тракта. Недавние сообщения указывают на то, что изменения кишечного микробиома влияют на тяжесть и исходы РТПХ, однако данные о снижении РТПХ с помощью модификации кишечного микробиома ограничены. Ученые из Мичиганского университета изучили, как с помощью диеты можно влиять на кишечную микробиоту и метаболизм пациентов, прошедших алло-ТГСК.

В исследовании приняли участие 10 человек, которые проходили алло-ТГСК после уничтожения собственных кроветворных клеток, возрастом от 52 до 62 лет. Участники исследования ежедневно получали резистентный (не расщепляемый ферментами человека, но метаболизируемый бактериями кишечника) картофельный крахмал (RPS). Они начали принимать его за неделю до трансплантации и затем продолжали в течение ста дней после; разовая дозировка составила 20 г. Все участники получали профилактическую терапию против РТПХ в виде такролимуса и метотрексата, а также антибиотики, противовирусные и противогрибковые препараты. Антибактериальные препараты применялись для профилактики или купирования нейтропенической лихорадки в течение 5–14 дней.

Поскольку пациенты с алло-ТГСК часто страдают от РТПХ и связанных с лечением расстройств ЖКТ, исследователи поставили задачу оценить, будет ли прием RPS для коррекции диеты переноситься пациентами, и проверить его клиническую осуществимость. В рамках исследования 8 из 10 пациентов получили 70% или более запланированных доз RPS. Связанных с приемом RPS побочных эффектов или токсичности не отмечалось. Все наблюдаемые побочные эффекты и нежелательные явления, в том числе тошнота и мукозит, были связаны с кондиционированием костного мозга и пересадкой ГСК. У одного пациента развилась острая РТПХ ЖКТ 1-й стадии.

Тяжесть острой формы РТПХ связана со снижением количества грамположительных анаэробных бактерий в кишечнике и специфических микробных метаболитов, особенно короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), таких как бутират. Для измерения уровня этих показателей у пациентов собирали образцы стула за 7 дней до кондиционирования, на 5–7-й, 14-й и 100-й день после трансплантации. Анализ показал, что прием RPS способствовал значительному повышению уровня бутирата в кишечнике.

Авторы работы также изучили разнообразие кишечной микробиоты и влияние на него приема RPS. Полученные данные они сравнивали с показателями группы исторического контроля — пациентов, ранее проходивших алло-ТГСК и получавших такую же антивирусную, привогрибковую, антибактериальную терапию, а также профилактику РТПХ, но не принимавших RPS. В контрольной группе после трансплантации разнообразие микробиоты снижалось, а в группе, получавшей RPS, сохранялось или увеличивалось, однако полученные данные нельзя считать статистически значимыми из-за небольшого объема выборки. Количество бактерий, отвечающих за деградацию резистентного крахмала и образование бутирата, не отличалось значимо в исторической контрольной и опытной группах.

Далее ученые провели анализ уровней бутирата и других метаболитов в плазме крови. Они выяснили, что прием RPS не оказывал значительного влияния на уровень бутирата, пропионата и ацетата в плазме.  При помощи глобального метаболомного анализа и алгоритмов UMAP исследователи проанализировали уровни более 200 метаболитов. Между опытной и исторической контрольной группой они не обнаружили значительной разницы до трансплантации, но на 7–14 день появлялись различия в уровнях метаболитов, которые становились менее выраженными к сотому дню после трансплантации. Такой результат демонстрирует, что алло-ТГСК изменяет уровень метаболитов в плазме крови, который восстанавливается в течение трех месяцев, а прием RPS помогает ускорить это восстановление.

Исследование было проведено на небольшой выборке, но показало, что прием RPS безопасен для пациентов с алло-ТГСК и может способствовать повышению уровня бутирата в кишечнике. Это важно при развитии реакции «трансплантат против хозяина». Основываясь на полученных данных, авторы уже проводят вторую фазу исследования, посвященную влиянию приема RPS непосредственно на реакцию «трансплантат против хозяина».



Реакцию «трансплантат против хозяина» при пересадке костного мозга ослабляет фекальная микрофлора