Реакцию «трансплантат против хозяина» при пересадке костного мозга ослабляет фекальная микрофлора

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — серьезное осложнение аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Когда содержащиеся в трансплантате зрелые Т-лимфоциты попадают в организм реципиента, они реагируют на его антигены. Аномально сильная реакция Т-клеток может повредить органы хозяина. В инициализации и усилении системной РТПХ  важную роль играет повреждение желудочно-кишечного тракта.

Раннее уже было известно о влиянии микрофлоры кишечника на РТПХ, но более подробное исследование этого вопроса стало возможным только с развитием технологий секвенирования. Такое исследование провели ученые из США.

Сначала на мышиной модели РТПХ изучили эффект трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Мышам-реципиентам давали цитостатики — бусульфан и циклофосфамид, а затем производили трансплантацию гемопоэтических клеток от донора с несоответствием главного комплекса гистосовместимости: реципиенты принадлежали к линии BALB/c, а доноры — к линии C57BL/6 (B6). Трансплантацию фекальной микробиоты производили от здоровых B6 мышей из двух лабораторий: Taconic Biosciences и Jackson Laboratory: микробиота мышей из этих двух источников существенно различается.

Фекальная микробиота от мышей из Taconic Biosciences, но не от мышей из Jackson Lab., облегчала РТПХ у мышей после пересадки. Тот же эффект был показан и при гаплоидентичной трансплантации (с соответствием главного комплекса гистосовместимости донора реципиенту) мышам BD2F1 от мышей B6.

Через три недели после трансплантации гемопоэтических клеток ученые исследовали реакцию Т-клеток донора. На число донорских CD4+ и CD8+ Т-клеток в селезенке ТФМ не повлияла, однако число этих клеток в печени значительно уменьшилось. CD4+ Т-клетки донора в печени у таких мышей производили меньше интерферона-γ. Число Foxp3+ регуляторных Т-клеток, способствующих снижению иммунного ответа, в селезенке и печени реципиента увеличилось.

Ученые показали, что после ТФМ в микрофлоре реципиента резко увеличилось число B. fragilis. Этот вид сильнее представлен в микрофлоре мышей из Taconic. Ранее уже было показано, что B. fragilis может облегчать симптоматику при колите и диабете 1 типа. У мышей BALB/c после трансплантации гемопоэтических клеток пероральное введение B. fragilis облегчало симптомы РТПХ и уменьшало смертность. Такой же результат был получен на BD2F1 мышах. Интересно, что защиту от РТПХ давали и бактерии B. fragilis, убитые нагреванием.

Введение B. fragilis, как и ТФМ, не повлияло на число CD4+ и CD8+ Т-клеток донора в селезенке, но значительно уменьшало их число в печени. CD4+ Т-клетки донора, мигрировавшие к кишечнику, производили меньше интерферона-γ. В кишечнике и печени в целом было меньше CD4+ T-клеток, производящих интерферон-γ. Число Foxp3+ регуляторных Т-клеток в селезенке, кишечнике и печени реципиента увеличилось. Авторы работы предположили, что B. fragilis уменьшало активацию и пролиферацию Т-клеток.

Как пероральный прием B. fragilis, так и ТФМ значительно изменяло состав микробиоты реципиента. Число полезных бактерий, таких как Barnesiella, Lactobacillus, Clostridium и Bacteroides, увеличивалось.

Использовав мутантных B. fragilis, исследователи показали, что для облегчения симптомов РТПХ необходим полисахарид А, который производят эти бактерии.

B. fragilis поддерживали функцию кишечного барьера; ПЦР тканей кишечника показала увеличение числа копий GPR109A, GPR43, Reg3γ и IL-22, которые имеют антибактериальные свойства и, вероятно, защищают эпителий кишечника во время воспаления.

Если мышам BALB/c перед пересадкой гемопоэтических клеток давали антибиотики широкого спектра, это не мешало положительному воздействию B. fragilis на РТПХ. В свою очередь, прием B. fragilis не влиял на эффективность пересадки гемопоэтических клеток в борьбе с лейкемией.

B. fragilis облегчали не только острую РТПХ, но и хроническую, защищая вилочковую железу реципиента. CD4+ Т-клетки донора в брыжеечных лимфатических узлах производили меньше интерферона-γ. Улучшалось восстановление B-клеток донора, уменьшалось число GC B-клеток и плазматических клеток в селезенке реципиента.

Таким образом, даже единственный вид бактерий может защитить кишечник и облегчить РТПХ после аллотрансплантации. С другой стороны, утрата разнообразия кишечных бактерий, вызванная режимами кондиционирования перед трансплантацией, приводит к размножению условно-патогенных микроорганизмов, а это может обострять РТПХ. Ученые надеются внедрить свою находку в клиническую практику.