Мультиомиксная карта гемопоэтических стволовых клеток человека подчеркивает центральную роль холина в их метаболизме

Гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки (HSPC) костного мозга играют ключевую роль в кроветворении и обладают уникальной способностью к самоподдержанию и дифференцировке. Они характеризуются низкой метаболической активностью, однако молекулярные механизмы и метаболический профиль именно человеческих HSPC остаются малоизученными, главным образом из-за трудностей в получении образцов. Особенно мало данных о липидомике таких клеток. Понимание их метаболических особенностей важно как для фундаментальной биологии, так и для клинических применений. Группа ученых из Германии и Швейцарии представила первую интегрированную карту метаболических, липидных и транскрипционных характеристик человеческих HSPC, исследовав их в условиях здоровья, старения и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

HSPC (CD34⁺CD38⁻, без маркеров дифференцировки в конкретную линию) и их более дифференцированные потомки были выделены из костного мозга молодых доноров (20–40 лет). Метаболомное профилирование этих клеток показало, что в покоящихся HSPC уровни метаболитов, связанных с циклом Кребса, синтезом нуклеотидов и аминокислот, были снижены по сравнению с потомками этих клеток. Это указывает на характерный для стволовых клеток метаболический покой, необходимый для поддержания их стволовости. В них также был выявлен удивительно высокий уровень холина — вещества, которое может быть источником метильных групп или входить в состав мембранных липидов, таких как фосфатидилхолины и сфингомиелины. Повышенное содержание холина в HSPC, по сравнению с более зрелыми клетками, оказалось одним из наиболее устойчивых показателей. Мультиомиксный анализ сетей с помощью инструмента COSMOS показал, что это может объясняться высокой активностью ферментов PLD2 и SIRT1, участвующих в метаболизме холина.

Параллельный липидомный анализ выявил, что у HSPC выше содержание длинноцепочечных сфингомиелинов (SM), а уровни полиненасыщенных фосфатидилхолинов (PC) и фосфатидилэтаноламина (PE) ниже — это говорит о том, что для мембран этих клеток характирны пониженная проницаемость и повышенная стабильность. Аналогичный метаболический профиль был обнаружен и в мышиных гемопоэтических стволовых клеток, что подчеркивает эволюционную консервативность этих особенностей.

HSPC, выделенные от пожилых доноров (50–90 лет), демонстрировали сниженные уровни холина, таурина, никотинамида и карнитина, а также изменение липидного состава — снижение уровня холин-содержащих липидов. При ОМЛ эти изменения становились еще более выраженными: уровень холина снижался почти во всех образцах, независимо от генетических мутаций, а также повышался уровень онкометаболита 2-гидроксиглутарата. Интересно, что уровень аминокислот варьировал в зависимости от мутаций, что может указывать на наличие метаболических подтипов ОМЛ, ассоциированных с определенными генетическими профилями.

Для проверки функционального значения холина ученые провели серию in vitro экспериментов на HSPC человека и мыши. Обработка этим метаболитом повышала содержание холина и его производных (PC, SM), но не метилированных продуктов. Добавление холина стимулировало деление и повышало колониеобразующую способность клеток, а также усиливало экспрессию маркеров стволовости. Эти эффекты наблюдались и в HSPC от пожилых доноров, что указывает на потенциал холина для восстановления функций стареющих стволовых клеток.

Таким образом, авторы продемонстрировали, что HSPC человека обладают уникальным метаболическим и липидным профилем, который изменяется при дифференцировке, старении и лейкемии. Особенно важным регулятором оказался холин: он поддерживает стволовость за счет участия в синтезе мембранных липидов. Эти данные открывают новые возможности для метаболической модуляции гемопоэтических стволовых клеток для терапии рака и трансплантации, а также служат ресурсом для фундаментальных исследований.

Метаболит кишечной микробиоты повышает риск лейкемии у пожилых людей с клональным гемопоэзом