Юлия Смирнова: «Хотелось бы предотвращать все наследственные заболевания или сделать их максимально излечимыми»

Текст создан в рамках проекта «Завлабы»: редакция PCR.NEWS задает вопросы руководителям лабораторий, отделов и научных групп. Что бы вы сделали, если бы были всемогущи? Как должен выглядеть идеальный мир через 50 лет? Что вам не дает покоя? Какому главному правилу вы можете научить начинающих исследователей? И так далее.

Исследователи испытывают азарт, когда получают результат, который противоречит ожиданиям, либо то, чего совсем не ожидали. Часто неожиданность бывает даже при написании научных проектов. Мы вошли в направление по биобанкированию в 2021 году и поставили себе цель получить финансирование на исследования. Мы сидели с утра до ночи, готовили заявку на грант, подключали множество коллег, потому что эта работа предполагает сотрудничество со специалистами в разных сферах. И когда мы узнали, что попали в число организаций-победителей, — это было одно из лучших воодушевляющих впечатлений. Именно потому, что это было совершенно неожиданно.

Когда мои молодые сотрудники обучаются и начинают выдавать свои собственные идеи, которые можно воплощать, приходит чувство гордости. Поэтому для меня важно в работе передавать свои знания.

В нашем институте сейчас реализуется проект «Семья» по преконцепционному скринингу. Это исследование позволяет выявлять скрытое носительство моногенных заболеваний в семье на этапе подготовки к беременности. Если у обоих партнеров мы обнаруживаем нарушения в одних и тех же генах, связанных с моногенным заболеванием, значит, для данной семьи повышен риск рождения больного ребенка. Такая информация дает возможность максимально помочь семье в ее репродуктивных планах. Наш проект достаточно небольшой — изначально был рассчитан на 250 семей. Поскольку на тот момент в России подобных проектов не существовало, мы абсолютно не предполагали, что получим на выходе. Мы даже допускали, что, возможно, придется в отчете писать об отрицательном результате.

В итоге из 250 обследованных семей мы обнаружили девять, в которых партнеры совпали по генам с нарушениями. Все они готовились к беременности, и участие в нашем проекте позволило вовремя установить, что у них есть высокий риск рождения ребенка с моногенной патологией. На данный момент практически все семьи проходят процедуру ЭКО с ПГТ-М (экстракорпоральное оплодотворение с преимплантационным генетическим тестированием моногенного заболевания). А одна семья прошла пренатальную диагностику и уже родила здорового ребенка. Я горжусь и командой, и нашим институтом, тем, что мы это сделали, что мы можем помочь.

Проект «Семья» набирает обороты, мы включили еще 150 семей. На данный момент мы запустили новый набор семей, которые хотели бы принять участие, и проводим генетическое обследование. До конца следующего года приглашаем в этот проект пары, планирующие беременность и желающие пройти генетическое тестирование. Будет ли расти процент семей с повышенным риском при увеличении выборки, или, наоборот, снижаться, для нас это станет интересным открытием.

Ключевые направления, развитие которых меня радует, — геномное редактирование, генная терапия и секвенирование. Технологии секвенирования дешевеют, и мы получаем все больше данных. Конечно, ждем доступного секвенирования единичных клеток, это очень перспективно, но пока по-прежнему очень дорого. Также хотелось бы развития функциональной геномики, чтобы получать больше информации о вариантах пациентов с определенным фенотипом, этого нам не хватает. Я с нетерпением жду открытий в области генной терапии. Сейчас появляются подходы, которые позволят в будущем разработать новые таргетные методы лечения.

Искусственный интеллект внедряется очень активно. Одна из задач нашей группы биоинформатиков — оценить, как мы можем использовать данные подходы в нашей практике и в практике клинического врача. Единственное, пугает, что часто пациенты приходят и говорят о своем предположительном диагнозе и о том, какое им нужно лечение, на основе информации, полученной от ИИ-ассистентов. Мы понимаем, что искусственный интеллект — это все-таки только инструмент, который накапливает уже имеющиеся знания. Он пока отпущен на свободу и развивается по своим собственным механизмам. Хотелось бы больше внимательности, аккуратности и критического мышления у пациентов.

Среди важных событий в этом году я хотела бы отметить, что наконец-то два направления генетических услуг вошли в программу ОМС: неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) и преимплантационное тестирование моногенных болезней (ПГТ-М). Я считаю, что это очень важный шаг, может быть, не столько для фундаментальной, сколько для прикладной науки, хотя эти технологии ближе пока к научным исследованиям, чем к рутинной клинической практике.

Мне нравится, когда результаты уже сейчас могут быть использованы в практике. Здорово, когда мы от открытия до реального внедрения проходим буквально за несколько шагов. Именно поэтому меня всегда привлекала молекулярная генетика — так как она находится на стыке с медициной.

Если мы говорим про наши реальные условия, то хотелось бы, чтобы были максимальные возможности для молодых исследователей. Возможности во многом дают гранты, и грантовая система — это наилучшая система финансирования науки, ведь она заставляет исследователей максимально прорабатывать свои идеи. К сожалению, так часто бывает, что исследователи перегорают, пока ищут ресурсы для финансирования исследований и доводят работу до защиты диссертации. Это тяжелый путь. Хотелось бы меньше бюрократии, большего числа возможностей и, наверное, больше инструментов для финансирования и реальной помощи молодежи.

Я не считаю, что в России существуют проблемы с образованием, оно достаточно высокого качества. Можно было бы добавить чуть больше практики, прикладного компонента. Что касается финансирования исследований, от большего объема никто не откажется, естественно.

Сейчас тяжело проходят процедуры закупки. Если вы исследователь, то знаете, насколько непросто закупать дорогостоящие реактивы, оборудование, особенно если они произведены не в России. Это сильно тормозит нас на пути к научному прогрессу. Идеи в нашей стране постоянно курсируют, но пока мы оформляем документы, закупаем реактивы и устанавливаем оборудование, наши коллеги из зарубежных стран уже успевают все реализовать.

Я думаю, что в последнее время всех генетиков очень сильно волнует новый закон о защите генетических данных, который ограничивает возможности публикации информации по генетическим исследованиям. Наука не может развиваться, если у ученых нет возможности публиковать результаты исследований. Очень волнует вопрос, насколько мы будем юридически иметь право представлять генетические данные.

Всех беспокоит отчетность по грантам. С каждым годом ее объем только увеличивается, и, к сожалению, это вообще нисколько нам не помогает.

Одно из перспективных научных направлений, и то же время значимых для практической медицины, — исследование генетических факторов, которые приводят к остановке эмбрионального развития в первом триместре беременности. Дело в том, что эмбриогенез — это достаточно сложный многоступенчатый процесс. Мы сосредоточились на изучении изменений в генах, которые могли стать причиной прерывания беременности или формированию пороков развития. Работа еще продолжается, но могу сказать, что наши зарубежные коллеги пошли по тому же пути, и, что удивительно, наши результаты схожи. Например, на нашей выборке мы также нашли патогенные варианты в гене DHCR7, связанному с синдромом Смита – Лемли – Опица (СЛОС), который часто приводит к прерыванию беременности. Также обнаружен вариант в гене KCNQ1, кодирующем потенциал-зависимый калиевый канал. Надеюсь, что очень скоро мы сможем опубликовать свои результаты.

Сейчас, когда мы начинаем глубже разбираться в этом вопросе, то видим, что до 20% случаев замершей беременности могут быть спровоцированы генными факторами. Хорошо известно, что основной причиной прерывания беременности в первом триместре в 50–60% случаев является хромосомные нарушения. Но что происходит с эуплоидными эмбрионами? О роли генных вариантов в отношении прерывания беременности никто до последнего времени не говорил, их серьезно не изучали. В то же время для семей, где мы устанавливаем генную причину прерывания, мы можем предложить реальную помощь при планировании следующей беременности.

Мы продолжаем проект по преконцепционному скринингу муковисцидоза, который реализуется при поддержке благотворительного фонда «Острова». В рамках данного проекта мы работаем с семьями, где уже установлена наследственность по муковисцидозу, исследуем партнеров и родственников. Удивительно, что часто в семьях, в которых есть ребенок с установленным моногенным заболеванием, сами родители и другие члены семьи не проходили генетическое тестирование. С фондом мы постоянно поднимаем вопрос, что нужно популяризировать информацию о генетике и моногенных заболеваниях, чтобы семьи, зная про болезнь у родственников, имели представление о наличии генетического риска.

Моя личная цель — закончить докторскую диссертацию, она будет посвящена в том числе и преконцепционному скринингу.

Буквальное понятие «идеального» мира мне не очень нравится. Когда говорим об идеальности, то возникает ощущение, что это застывшая стабильная система, а значит конец развития. Из биологии мы знаем, что обязательно должно быть развитие, должна быть эволюция, должны быть изменения.

Я очень хочу, чтобы в медицинской генетике через 50 лет упор был на профилактику заболеваний и на повышение генетической грамотности среди населения. Тогда многие заболевания мы сможем либо предотвратить, либо начав лечение на ранних стадиях, предотвратить тяжелые последствия, и сможем помочь родить ребенка без генетического заболевания. Самое первое, что мы должны дать, это знание о заболевании и наследственности и существующих рисках.

Я мечтаю, чтобы через 50 лет даже небольшая провинциальная лаборатория могла трудиться над безумной идеей и совершить открытие, а не только гигантские корпорации и крупные научные центры. Хотелось бы, чтобы в идеальном мире фундаментальная и прикладная наука финансировалась не только ради выгоды, а ради будущего и благополучия человечества.

Через 10 лет, я думаю, как минимум каждая семья при подготовке к беременности должна быть обследована, включая секвенирование экзома, и получать информацию о носительстве мутаций. Мы сейчас только мечтаем об этом, потому что преконцепционный скрининг проводится на платной основе либо в рамках научных проектов, как наш проект с фондом «Острова». Я надеюсь, что за 10 лет у нас что-то изменится, возможно, преконцепционный скрининг войдет в ОМС.

Во многих странах мира — например, в Израиле, а сегодня это самая передовая страна в области преконцепционного скрининга, — все также начиналось с пилотных проектов. Они часто были небольшими, финансировались заинтересованными сторонами — благотворительными фондами или научными организациями. Затем, по мере накопления знаний, приходило понимание, насколько это важно, и проекты постепенно выходили на государственный уровень. Израиль — это страна, где много изолированных этнических сообществ, поэтому риски рождения больного ребенка с патологиями повышены. Скрининги у них проводятся на этапе подготовки к беременности. Есть религиозные общины, которые не допускают возможность развода и прерывания беременности, и для них существует специальная программа обследований детей на носительство моногенных заболеваний Дор Йешарим (Dor Yeshorim). Информация о результатах тестирования скрыта и для пациентов, и для родителей. Но когда пара планирует создание семьи и вступление в брак, то они могут отправить запрос о генетической совместимости. И тогда эта организация выдает ответ, есть ли какие-то генетические риски. Кроме того, в Израиле в программу скрининга включили обследование именно по тем заболеваниям, которые характерны для конкретных этнических групп. И это большой плюс. По такому же пути пошли и в Австралии.

Эти подходы мы могли бы перенять. Во-первых, помощь должна быть государственная и бесплатная, потому что население пока не может заплатить 40–50 тысяч, чтобы сделать секвенирование и дополнительные исследования генома. Во-вторых, необходимо больше врачей-генетиков, чтобы консультировать семьи, которые готовятся к беременности. Ну и, наверное, популяризация. Люди пока не понимают, что генетический риск 25% — это огромный риск, и это обязательно нужно учитывать.

Мы знаем, какие мутации в каком-то регионе России встречаются чаще, но, к сожалению, пока это таргетные единичные данные. Например, в отношении муковисцидоза: есть так называемая «чувашская» мутация E92K (в белке CFTR глутаминовая аминокислота заменяется на лизин в 92-м положении). Мы знаем, что в некоторых регионах Северном Кавказе частота фенилкетонурии значительно выше, чем в других. Однако обследований и секвенирования по всем популяциям с учетом региональной и этнической принадлежности пока крайне мало. Очень надеюсь, что в будущем мы к этому придем.

Если мы будем говорить только о Северо-Западном регионе, то уже видим результаты, которые выбиваются из общих представлений, даже мировых. По результатам нашего проекта «Семья» мы получили интересные данные о высокой частоте носительства мутаций в гене CYP21A2, кодирующем фермент 21-гидроксилазу. Нарушения в данном гене связаны с развитием моногенной патологии - адреногенитального синдрома. Мы никак не ожидали, что частота патогенных вариантов в данном гене будет превышать носительство патогенных вариантов в других генах (как например в гене CFTR). А если мы говорим о репродукции, то высокое носительство патогенных вариантов в CYP21A2 связано с высоким риском невынашивания беременности. Когда мы сравнили наши данные с результатами по другим популяциям, было интересно отметить, что подобная высокая частота вариантов в этом гене встречается в индийской популяции, не в европейской.

Молодому поколению я бы посоветовала быть любознательными и любопытными к миру вокруг. Если есть возможность — обязательно обучаться чему-то новому, даже если это напрямую не связано с вашей профессиональной деятельностью. Удивительно, но это может помочь.

Случайности иногда приводят к открытиям. Потому что ошибки — это не всегда ошибки. Иногда эксперимент, который не получился, на самом деле говорит о том, что мы на пороге открытия. Вспомним Александра Флеминга с открытием пенициллина, ведь это же была случайность. Он обратил внимание, что в его колонии стафилококков появился плесневый гриб, который начал убивать бактерии. Не надо бояться абсолютно ничего, даже делать ошибки, отступать от протоколов. Но при любознательности и отсутствии страха нужно уметь правильно интерпретировать полученные результаты, анализировать ошибки.

А себе в начале пути я бы сказала: не бойся, двигайся дальше, пробуй всё и смотри по сторонам. Это обязательно когда-то пригодится.

Беседовала Анастасия Полтавец

Читать доклад Ю.А.Смирновой (Насыховой) на МД 2023