Вадим Молодцов: «Все сейчас говорят о прецизионной медицине. Мы не говорим, а делаем»

Текст создан в рамках проекта «Завлабы»: редакция PCR.NEWS задает вопросы руководителям лабораторий, отделов и научных групп. Что бы вы сделали, если бы были всемогущи? Как должен выглядеть идеальный мир через 50 лет? Что вам не дает покоя? Какому главному правилу вы можете научить начинающих исследователей? И так далее.

 

Азарт я ощущаю каждый день. Я не шучу, каждый день. Я прихожу на работу, меня это всегда радует. Встаю в пять утра, меня поднимает именно желание понять, что у нас происходит.

У нас есть большой проект по разработке нового антибиотика для лечения заболеваний, в частности микоплазмы. В первую очередь он нацелен на сельскохозяйственный рынок, потому что это основной потребитель антибиотиков. Но я думаю, что этот антибиотик будет работать и на человеке. Микоплазма является условным патогеном, но есть уже пять работ, которые показывают, что ее наличие способствует развитию разных заболеваний у человека. Мы определили незаменимую молекулу-мишень — это РНК-полимераза. Без нее бактерия гарантированно умирает. После того как мы поняли, что мишень важна в жизни клетки, надо ее ингибировать. Новая молекула будет «вырубать» мишень и убивать бактерию.

Все сейчас говорят о прецизионной медицине. Мы не говорим, а делаем. РНК-полимераза микоплазмы структурно похожа на все остальные бактериальные РНК-полимеразы, но при этом в ней достаточное количество замен, которые делают ее уникальной. Мы делаем молекулу, которая будет очень точной и будет ингибировать только микоплазму, больше ничего, и не будет побочных эффектов. Это новое слово, действительно точная медицина.

Микоплазма портит много крови людям, которые занимаются разведением кур. Ежедневно и рутинно курам дают целый набор антибиотиков для того, чтобы они были здоровыми. И одна из главных причин — как раз микоплазма. Она очень быстро поражает кур, птицы болеют, перестают есть, не набирают вес, это прямые убытки. Меня мотивирует возможность напрямую увидеть результат своей работы и сократить эти убытки.

В 2022 году мы в Ратгерском университете делали большую работу, она была опубликована в журнале Nature. Мне удалось сделать эксперимент, который практически никому до меня не удавалось. Он заключался в том, что я исследовал механизм терминации транскрипции РНК в клетке, и было необходимо сделать подтверждающую биохимию. Естественно, были сотни таких работ раньше, но эффективность терминации была очень низкая, от 5 до 30%, и это считалось очень хорошим результатом. Мне удалось подобрать такие условия, с которыми впервые удалось достичь 100% эффективности терминации, это было нечто! Некоторые даже не верили, что такое можно сделать. Именно комплекс, который исследовался структурно и подтвердил ранее предложенную модель, показал 100%-ную эффективность терминации транскрипции. Если бы мы получили эффективность терминации 20%, как другие лаборатории, у конкурентов был бы шанс заявить, что полученная структура не представляет собой естественный комплекс, формирующийся в клетке. Мне удалось показать, что мы можем воссоздать 100%-ную эффективность в пробирке, значит, и в клетке это тоже возможно.

У меня есть давняя мечта: чтобы наша маленькая лаборатория, зародыш, стала полноценной функциональной группой целого центра разработки лекарств. Хотелось бы купить для структурной работы криоэлектронный микроскоп. Дело в том, что производят их всего две страны в мире: 95% рынка держит Америка, компания ThermoFisher, и 5% рынка держит Япония. Японские технологии почти полностью заимствованы у США, основаны на их патентах. Ни Соединенные Штаты, ни Япония нам микроскопы не продают. В России есть два микроскопа, оба сейчас практически полностью нефункциональны, потому что они требуют поддержки в ежедневном режиме, а центр поддержки находится в Калифорнии, естественно, никто ее не оказывает. Микроскопы стоят дорого, больше 10 миллионов долларов одна штука, сейчас они стоят куском железа.

Буквально месяц назад я узнал, что появилась китайская компания, которая в следующем году выходит на IPO, не с пустыми руками, а с новым микроскопом. Китайцы видели, как отключают технологии в России, и они сами еще более зависимы от США. Хотя они гораздо более технологичные, они используют множество американских технических запатентованных решений. Китайцы смогли создать свой собственный микроскоп, меня это поразило. Они предлагают его на 20% дешевле, чем американские, и точно включат поддержку. Я считаю, что для превращения нашей лаборатории в функциональный центр разработки лекарств нам нужен доступ к такому инструменту. Кроме того, скоро запускается программа магистратуры по структурной биологии в РУДН, чтобы мы готовили собственные кадры. Поэтому нужно создать техническую базу, иметь ресурсы, доступ и умения.

Самый большой минус текущей ситуации одинаково справедлив для всех областей науки — это наши супермедленные закупки. Они регулируются, естественно, федеральными законами, принимавшимися с благими целями, видимо, чтобы уменьшить коррупцию. Но обернулось так, что сильнее всего страдают исследователи, которым нужны реагенты, оборудование, расходные материалы, и это очень, очень тяжелый якорь, который мешает двигаться вперед. Все это знают, но говорят, что «это реальность, в которой мы живем». На самом деле реальность легко исправить, просто нужно поменять закон и создать другие механизмы.

Я рассчитываю, что внедрение цифрового рубля поможет нам изменить закон, потому что проблемы коррупции отпадут, все денежные потоки будут хорошо отслеживаться. И необходимость такого драконовского закона отпадет, будет гораздо проще реализовать разработки. У меня очень большая надежда на это.

Отчетные критерии — тоже проблема, потому что подход очень формализован. Есть жесткое число статей, которое необходимо опубликовать в ходе реализации проекта. И успешность выполнения оценивается формально, по числу публикаций. Никто не смотрит на то, где были опубликованы статьи, имеет ли смысл опубликовать так много статей, или в рамках данного поддержанного грантом исследования можно опубликовать меньше.

Например, я участвовал в проекте по созданию антибиотика для лечения заболеваний, вызванных бактерией Helicobacter pylori. Бактерия вызывает гастрит, язвенную болезнь, рак желудка. Проект длился семь лет, за это время было опубликовано три статьи. Одна была посвящена синтезу молекулы, исследованию механизма ее действия, две статьи сообщали о результатах клинических исследований. Три статьи, но в этом году антибиотик выходит в клинику, и весь мир его будет использовать. Сейчас мы реализуем проект, по сути, аналогичный и должны опубликовать 40 статей. Зачем? В чем смысл? Если цель — создать продукт, то не надо загружать людей бессмысленной работой. Потому что мы будем отчитываться, публикуя малозначимые вещи либо обзоры, действительно ценных знаний в этих 40 статьях будет не так много.

Нужно, чтобы каждый проект оценивали не просто администраторы, а люди, увлеченные наукой, — профессора, руководители лабораторий в институтах. Они ежедневно живут этой научной жизнью в своих лабораториях, знают все подводные камни, плюсы и минусы. Так это работает в США либо в Китае. Китайцы полностью скопировали американскую научную систему — у них были сотни тысяч возвращенцев, которые поработали на самых разных уровнях в американской науке. Они с собой принесли систему, которая довольно универсальна и работает, так что нет смысла ее усложнять.

Чиновники высокого уровня, мне кажется, не понимают либо не обращают внимания на то, что в мире появилось много передовых методов. Они позволяют малыми силами делать очень сложные вещи, полезные обществу. К таким методам относится метод криоэлектронной микроскопии. У нас абсолютно не делается попыток внедрить и адаптировать эту технологию. Даже когда была возможность закупки и внедрения этих технологий, таких попыток не делалось. Мне кажется, это плохо. Для того, чтобы мы могли реализовывать сложные проекты, которые будут иметь глобальное влияние, нужно много профильных центров.

Мы можем многие вещи отдать на аутсорс, но если мы не будем этого делать у себя, то мы очень быстро отстанем. Криоэлектронная микроскопия — технология очень передовая, сравнимая, скажем, с суперкомпьютером. Системообразующая технология, необходимая нам. Я считаю, и для государственной безопасности нужно иметь собственную промышленность, способную создавать те же лекарства.

Если говорить о научных целях, мне хотелось бы на горизонте пяти-семи лет получить первую терапевтическую молекулу, которая станет антибиотиком и пойдет в клинику. Дальше эту технологию хотелось бы имплементировать на несколько других молекул, создать пайплайн по непрерывному созданию лекарств, в том числе от рака, новых антибиотиков, лекарств, которые замедляют старение.

У каждой уважающей себя зарубежной фармацевтической компании есть собственные библиотеки малых молекул. Современные библиотеки насчитывают до нескольких миллиардов молекул. У нас технология по подбору малых молекул довольно старые, присутствуют в каком-то зачаточном виде, мы остались на уровне 2000-х годов. В частности, есть компания «ЦВТ ХимРар» в Москве, которая, по-моему, является единственным поставщиком услуг по подбору в России. Их методика сильно устарела, она дорогая и непроизводительная, как очень старый компьютер.

Мы делаем подбор на аутсорсе в Китае. Отправляем почищенную молекулу-мишень, китайские коллеги добавляют к ней библиотеку, где у каждого соединения есть свой собственный штрихкод, коротенький кусочек ДНК. Инкубируют с мишенью, отмывают и идентифицируют по штрихкодам те молекулы, что связались с ней. Такие соединения будут вероятными кандидатами на тестирование. Мы берем верхние 50 соединений из списка, с наибольшей аффинностью, заказываем их химический синтез. И потом все эти соединения, одно за другим, у себя в лаборатории тестируем и смотрим на их реальную активность. Эти технологии очень процессивные, но при этом дают очень высокое количество ложноположительных результатов. Только маленькая фракция на самом деле связывается с высокой аффинностью, причем в таком участке белка, где малая молекула делает что-то с ним, в нашем случае блокирует его действие.

Было бы хорошо завести у нас такую кухню, иметь национальную библиотеку соединений. Если сравнивать с передовыми библиотеками по всему миру, мы далеко позади. Но я знаю, что у нас хорошие химики, в принципе, это все возможно. Технология у нас есть, и потребность есть. Опять же, все упирается в синтез технологий и финансов.

У меня особый интерес к старению, фактически с детства. Хотелось создать лекарство, которое будет замедлять старение. Я давно отслеживаю эту область и уверен, что есть несколько механизмов, которым незаслуженно не придают значения. В нашей лаборатории будем исследовать эти механизмы и пытаться найти молекулу, которая старение останавливает. Старение — многофакторный процесс, и это будет только один из механизмов, которые его блокируют, но думаю, результаты будут ощутимы.

Через 50 лет многие процессы будут автоматизированы. Искусственный интеллект — это очень хорошая вещь, которая способна во многом заместить труд исследователей в области структурной биологии, например, выполнять сбор, интерпретацию, анализ данных. Естественно, приготовление образцов останется за человеком даже через 50 лет. Отчасти можно будет автоматизировать и его, но это будет зависеть от сложности белка.

Абсолютно точно стоит заниматься и структурной биологией, и искусственным интеллектом, потому что в какой-то момент эти области сольются воедино. Многое из того, что сейчас люди делают в обычном режиме, несложно, но занимает большое количество времени. Через десять лет вы сможете выделить белок и отдать его для решения структуры в полностью автоматическом режиме. Уже есть подобные работы, но их не так много. Полученную структуру можно будет быстро проанализировать на наличие перспективных сайтов связывания in silico. Не нужно будет синтезировать несколько сотен молекул, и потом много месяцев или пару лет их тестировать.

Все еще требуется слишком много работы специалистов в области искусственного интеллекта и моделирования. Универсального алгоритма, который позволил бы эффективно предсказывать сайты связывания, пока нет. Алгоритмы дают результат, но это список из тысячи молекул, тысячи сайтов связывания, а вы должны сами определить два или три, которые работают, — это поиск иголки в стоге сена. Сейчас только нарабатываются алгоритмы и создаются виртуальные библиотеки. Мы являемся потребителями этих алгоритмов, но мы не можем делать это сами.

Через 50 лет любое направление в медицине будет специализировано. Мы движемся к тому, чтобы диагностировать тысячи отдельных заболеваний, и чем точнее диагностируем, тем точнее сможем назначить лечение. У нас нет «универсального» рака, которым болееn много людей, у нас есть тысячи разных небольших групп больных, каждая из которых требует своего лечения. В итоге все должно свестись к тому, что мы накопим достаточно данных и сможем прогнозировать точный эффект лечения для каждого человека. Это прямо как волшебство.

Самый дешевый способ решения структур для разработки лекарств — это использование синхротронной энергии. Мы сейчас ждем открытия синхротрона под Новосибирском, в городе Кольцово. Очень хороший инструмент, но он появился с большим опозданием, когда технологию рентгеновской кристаллографии вполне успешно заменяет криоэлектронная микроскопия. Тем не менее, если он будет нам доступен, это будет здорово. Недавно приезжал коллега, рассказывал, как там все устроено. Открытие синхротрона ожидается в сентябре 2026 года. Мы к этому времени надеемся получить кристаллы нашей РНК-полимеразы, и это будет наш основной инструмент для получения структур. Будем самыми активными пользователями этого инструмента, по крайней мере, среди сотрудников РУДН, планируем там дневать и ночевать.

Главное правило — ничего не бояться и заниматься как можно более амбициозными проектами. В любом амбициозном проекте возникает огромное количество проблем. Если у человека есть мотивация сделать что-то крутое, он все эти проблемы решит. Любая проблема разбивается на ряд маленьких, каждая из них индивидуально решаема. Вы можете достичь любой цели и реализовать абсолютно любой проект, если у вас есть амбиции. Многие лаборатории почему-то не ставят перед собой амбициозных целей, считают, что это невозможно сделать. Если не ставить никаких целей, то вы никогда их и не достигнете.

Есть большая проблема — отток мозгов за рубеж. Тем более в последние годы. Это в том числе связано с красивой картинкой, которую видят люди на Западе. А она красивая почему? Потому что люди там ставят амбициозные, глобальные цели, например, выйти на рынок, создать прибор, который будут применять все. Если не пытаться, то ничего и не получится, и вы будете где-то внизу копошиться. Именно амбициозные цели привлекают молодых людей, у которых есть максимализм, интерес к науке, желание сделать что-то грандиозное. Понятно, что аспиранты не могут сами себе поставить глобальные цели, их должны ставить руководители. И чем больше вы соберете вокруг себя мотивированных людей, объединенных интересной целью, тем больше шансов на то, что вам все удастся.

В США, например, единственный шанс найти себе хорошую работу, — это сделать что-то глобальное. Чтобы выйти в топ, ты работаешь и не жалеешь себя. Я, например, там приходил в лабораторию в три часа ночи. И это окупается, люди в итоге достигают целей. Не все, но многие. Даже у тех, кто не достиг ничего, остается на всю жизнь память, что они работали над крупным проектом, им есть что рассказать. Остается мотивация и чувство, что они были причастны к чему-то большому.

Беседовала Анастасия Полтавец