Оксана Рыжкова: «Я вывела для себя правило: если какая-то сфера очень интересна, надо стремиться обязательно в нее попасть»

Текст создан в рамках проекта «Завлабы»: редакция PCR.NEWS задает вопросы руководителям лабораторий, отделов и научных групп. Что бы вы сделали, если бы были всемогущи? Как должен выглядеть идеальный мир через 50 лет? Что вам не дает покоя? Какому главному правилу вы можете научить начинающих исследователей? И так далее.

В моей дипломной работе мы могли «побуквенно читать» только небольшие участки генов, где предполагали мутацию. Моя кандидатская диссертация строилась уже на результатах секвенирования всей последовательности двух генов FKRP и CAPN3, и в то время мы получили много интересных данных. Затем пришло секвенирование нового поколения, NGS. В первое время технология вызывала много вопросов у молекулярных генетиков, и мне очень хотелось в ней разобраться. Я делилась этим стремлением с коллегами и руководством, предлагая сосредоточиться на этом направлении. Вскоре мы начали секвенировать методом NGS уже панели генов, целые экзомы и, наконец, геномы. Затем появилось секвенирование третьего поколения на длинных ридах, и мы его внедряем в клиническую практику.

Момент, когда мы наконец получили новые данные секвенирования на длинных ридов и начали понимать, как их читать, вызвал настоящий азарт. Часть возможностей была очевидна заранее: мы знали, что сможем определять строение сложных структурных перестроек и выяснять, находятся ли два генетических варианта на одной хромосоме или на разных, без необходимости проверять родителей. Но вот что касается эпигенетических изменений при моногенных заболеваниях или вызывающих болезни экспансий, то есть увеличения числа повторов, — здесь все оказалось не так просто и очевидно. Теоретически мы понимали, как нужно анализировать подобные данные, но реальные плюсы новой технологии и ее подводные камни начинаешь видеть, только когда накапливаешь и обрабатываешь огромный массив информации. Сейчас мне безумно интересно научиться выжимать максимум из длинных ридов и настроить программное обеспечение так, чтобы оно помогало их анализировать.

Один из крупных проектов, который радует и заставляет гордиться, это сотрудничество с ООО «Биотек кампус» в рамках Национальной генетической инициативы «100 000 + Я». В коллаборации было отсеквенировано 25 000 геномов пациентов и их родственников с подозрением на наследственные заболевания, данные проанализированы. Я была одним из тех, кто организовывал и курировал эту работу на всех этапах, от момента передачи биоматериала до обработки результатов. Было сложно, но результат того стоил.

Еще одна моя гордость — это два масштабных проекта по диагностике наследственных атаксий и синдрома Кабуки с помощью секвенирования длинными ридами. При диагностике болезней экспансии, таких как атаксии, мы теперь можем видеть не только количество повторов, что, безусловно, важно, но и их структуру. Это открывает совершенно новые возможности для диагностики болезней экспансии, поскольку мы можем оценить клиническое значение этого изменения. К примеру, повтор может выглядеть так: 20 одинаковых триплетов, затем вставка другой последовательности, а затем снова 40 тех же триплетов. Раньше мы бы не заметили этот разрыв и вынесли заключение о причине заболевания. Сейчас мы понимаем, что у пациентов с разрывами повтора клиническая картина может отличаться от классической, или же заболевания может не быть вовсе, но мы только начинаем разбираться с этими случаями.

Длинные риды позволяют оценивать также эпигенетические изменения по всему геному с возможностью гаплотипирования, то есть определения, на какой именно хромосоме какие участки подверглись метилированию и как это соответствует нуклеотидной последовательности. В случае синдрома Кабуки мы анализируем, как нуклеотидные замены влияют на эпигенетическую структуру.

Секвенирование длинными ридами интересно и в биоинформатическом плане. Сегодня существует не так много удобных инструментов для клинической интерпретации таких данных. Определенные программные решения предоставляют в основном производители оборудования, однако для некоторых клинических задач их функционал можно улучшить. Именно поэтому мы решили разработать собственные подходы. Это, кстати, еще один мой профессиональный интерес — интеграция машинного обучения и искусственного интеллекта в пайплайны для задач клинической генетики.

Мы разрабатываем алгоритмы, которые резко сокращают время анализа и одновременно повышают его качество. Например, алгоритм поиска вторичных находок по данным полногеномного секвенирования. Он применялся для анализа данных около 9 000 пациентов и их родственников. Цикл полностью автоматизирован. Система сама выполняет все действия, от обработки сырых данных, поступающих с секвенатора, до отправки пациенту автоматически сформированного заключения. Это, пожалуй, последняя из воплощенных идей, которой я горжусь.

Также мы разрабатываем ИИ для упрощения работы врачей-генетиков в части описания клинических проявлений стандартизированными терминами HPO (Human Phenotype Ontology). Задача нашего проекта — сделать все максимально просто: врач описывает клинические проявления так, как ему удобно, а искусственный интеллект переводит описание в термины HPO и систематизирует их. Эта работа почти завершена, и мы надеемся внедрить алгоритмы в ближайшее время.

Кроме того, мы помогаем врачам-лабораторным генетикам. Разрабатываем, поддерживаем, обновляем всю экосистему анализа NGS-данных: ставим новейшие пайплайны для обработки сырых данных, собираем информацию о вариантах из всей мировой литературы и баз, внедряем собственные алгоритмы.

На подходе новые идеи. Думаю, уже через месяц у меня появится очередной повод для гордости.

Из мира науки меня особенно впечатлили две новости. Первая — разрабатывается транспортное средство, которое будет доставлять антиматерию между разными отделениями CERN. Это сообщение заставило меня почувствовать себя в мире научной фантастики! Мало того, что антиматерию в принципе надо как-то суметь сохранить, чтобы она не успела аннигилировать с материей, так еще и человечество решило ее перевозить с места на место для собственных целей!

Другой пример — эмуляция мозга дрозофилы. Чтобы создать цифровую копию мозга мушки, ученым потребовалось не просто получить полную структуру этого довольно сложного органа, но и восстановить карту прохождения импульсов по нейронам во время какого-либо действия насекомого. Затем к полученной цифровой модели подключили высокодетализированную физическую симуляцию тела с 87 подвижными сочленениями и подали те самые импульсы, которые зафиксировали у реальной дрозофилы.

Самое удивительное для меня вот в чем: исследователи не обучали ИИ эффективно использовать нейроны для движения. Нет. Они просто воспроизвели точную нейронную архитектуру мозга плодовой мушки и те сигналы, что регистрировали у живой особи во время движения. И эта многомиллиардная система связей заработала! Искусственный мозг начал посылать команды телу, и тело стало их выполнять! Это поражает, потому что открывает глобальную перспективу: перенести сознание в цифровой формат и обрести вечную жизнь. Да, это шаг в неизвестное, и он должен пугать. Но пока это не самое близкое будущее, так что сейчас мне просто очень интересно!

Если говорить об организации науки в целом, я озвучу боль очень многих: слишком высокий KPI по количеству научных публикаций. Я бы изменила этот критерий. Невозможно написать четыре хорошие статьи в год по одной теме. Само написание отнимает огромное количество времени и сил, в итоге тебя уже не хватает на разработку, проведение экспериментов и обработку данных. Ты не можешь спокойно что-то поправить, улучшить для статьи, потому что ее еще нужно успеть опубликовать. Данные приходится брать частично. В итоге вместо одной качественной работы мы получаем четыре отдельных кусочка и ученого, который потратил колоссальный ресурс на их написание.

Также в фундаментальной науке важно развивать межгосударственное взаимодействие. Отличный пример такого взаимодействия — CERN: внутри проекта взаимодействуют ученые из разных стран, с разным опытом, разным менталитетом. Это обогащает проект, повышает шансы на фундаментальное открытие. В молекулярной генетике межлабораторное взаимодействие — не просто желательное, а зачастую единственное условие для решения задачи. Почему? Потому что генетические эксперименты многомерны: одна лаборатория может быть мировым лидером в секвенировании, другая — в редактировании генома, третья — в протеомике, а четвертая — в фенотипировании модельных организмов. Ни один научный центр не способен одинаково глубоко владеть всеми этими методами. Без живого обмена образцами, базами данных, штаммами и методиками молекулярная генетика превращается в набор разрозненных фактов.

Хорошая новость в том, что в нашей отрасли материальная база развивается семимильными шагами: секвенаторы третьего поколения, протоколы и реактивы для геномного редактирования — все это становится доступнее. Но техника — лишь половина дела. Мне кажется, что без системного сотрудничества между лабораториями из разных стран удержаться в тренде просто невозможно.

Мне не дает покоя недоступность отдельных лекарственных препаратов в РФ, особенно тех, которые попали в списки запрещенных для ввоза в страну. Я говорю о лекарственных средствах против онкологических заболеваний, эпилепсии, одобренных FDA, ЕМА. Эти средства прошли исследования на миллионах людей, и результаты говорят об их эффективности. Они недоступны у нас, и это трагедия для пациентов. Часть лекарственных средств можно ввозить по решению комиссий, но те, что попадают в группу наркотических, недоступны. Понятно, что доступность таких препаратов обязательно нужно регулировать, они не должны быть в свободном трафике. Однако в формате урегулированного использования, на мой взгляд, у пациентов должна быть возможность их получать.

Моя главная цель сейчас — интеграция искусственного интеллекта в работу нашей инфраструктуры. Это позволит снять нагрузку с врачей: простые случаи будет решать ИИ, а врач будет заниматься сложными кейсами, где искусственный интеллект не справится. Таким образом больше пациентов будут получать диагноз в короткие сроки, а врач сможет совершенствоваться как профессионал в решении нестандартных задач. Я думаю, что около 60% текущей работы по диагностике и выдаче заключений уже в ближайшем будущем мы поручим автоматизированным системам.

Также я хочу, чтобы в будущем для неонатального скрининга применялись полногеномные исследования. Мы рассчитывали, сколько единиц оборудования и сколько специалистов необходимо. Получилось, что если бы мы сейчас начали готовить инфраструктуру, то к 2030 году могли бы реализовать такой масштабный проект.

Если смотреть дальше — думаю, через 20–30 лет мы научимся лечить наследственные заболевания, обусловленные геномными нарушениями разных типов, сможем корректировать значительную долю патогенных вариантов. Перед нашими глазами уже есть пример — онкозаболевания крови и технология CAR-T, лет двадцать назад нам даже не снилась такая эффективность лечения! Другой пример — лечение спинальной мышечной атрофии. Результаты, которые мы видим сегодня, — настоящая фантастика! Думаю, что к 2050 году система будет выглядеть следующим образом: рождается ребенок, проводится полногеномное исследование на огромный перечень наследственных болезней, которые поддаются терапии, и он сразу получает лечение.

Конечно, для этого необходима и юридическая база, и решение целого ряда морально-этических вопросов. До сих пор идут споры, можно ли выдавать людям некоторые данные. Например, у ребенка установлен патогенный вариант, ответственный за хорею Гентингтона, которая, может манифестировать и в 30, и в 50 лет. В каком возрасте пациенту можно будет получить эти данные, каким образом сообщать подобные результаты тестирования родителям? На сегодня необходимо сообщать о рисках только тех болезней, которые можно как-то курировать, но перечень заболеваний, поддающихся терапии, будет неуклонно расширяться.

Хороший пример спорной юридической ситуации — синдром удлиненного интервала QT, который может приводить к внезапной смерти даже у детей на уроке физкультуры. Но, с другой стороны, генетический вариант, ответственный за синдром, может никогда в жизни не проявиться, и человек проживет спокойную счастливую жизнь. Предположим, человек с таким вариантом пойдет работать машинистом. С одной стороны, доверять ему эту профессию опасно, потому что он отвечает за жизни людей. С другой стороны, состав поезда автоматизирован, и вероятность, что единомоментно откажет автоматика поезда и у машиниста случится приступ, ничтожна мала. Должен ли работодатель знать об особенностях генома сотрудника? Скорее всего, в этом случае для сотрудника окажутся закрытыми многие возможности карьерного роста, а, следовательно, и возможность содержать себя и свою семью. Поэтому в ближайшие годы должна разрабатываться база этико-юридического регулирования.

В моем детстве все мечтали о прорывах в освоении космоса, под влиянием отблеска 70-х годов многие хотели стать космонавтами. Недавно была запущена первая за долгие годы миссия на Луну, и снова это освещалось как суперпрорыв. А на мой взгляд, за те годы, которые прошли с первого полета, внеземные путешествия должны были бы уже стать обыденностью. Мне хочется, чтобы мы обратили внимание не только на нашу планету, но и в космическое пространство, чтобы прежняя романтика внеземных экспедиций стала уже чем-то прикладным, например, в плане добычи полезных ископаемых.

Лично для себя я уже давно вывела одно правило: если какая-то сфера очень интересна, надо стремиться обязательно в нее попасть. Нужно всеми силами влезать во все новое и разбираться. Пусть даже не получится! Но если не попробуешь, будешь долго жалеть. Я всегда следую этому правилу: если тебе что-то незнакомое интересно, осваивай это любыми способами.

Подготовила Юлия Муштакова