Дизайн неупорядоченных белков и другие новости недели

Молекулярная диагностика

1. Американское общество изучения рака головы и шеи выпустило обзор, в котором оценило, как циркулирующая раковая ДНК (црДНК) сейчас используется для диагностики и мониторинга прогрессии онкологических заболеваний головы и шеи. Авторы пишут о высоком потенциале црДНК и жидкостных биопсий, но отмечают ряд проблем, которые еще предстоит решить, включая стабильность и интерпретацию результатов тестов. По мнению ученых, дальнейшая оптимизация дизайна клинических испытаний может вывести анализ црДНК на первые линии клинической практики.

2. У женщин-носительниц патогенных и вероятно-патогенных вариантов генов BRCA1 и BRCA2 выше риски развития рака молочной железы и яичников, однако семейная история этих заболеваний также может повысить риски. Так, для рака молочной железы риск развития заболевания для носительниц патогенных вариантов с семейной историей достигал 86,3%, а для носительниц без истории рака в семье — 55,8%. Схожие значения наблюдались и для риска развития рака яичников — 64,2% для носительниц с семейной историей против 38,2% у носительниц без семейной истории. Женщины с отрицательным тестом на известные патогенные варианты имели риск развития заболеваний, схожий с общей популяцией. Но у женщин с вариантами неясной значимости (variants of uncertain significance) и «неинформативными отрицательными результатами» (когда тест не выявляет патогенных вариантов, но семейная история рака остается необъясненной) риск развития заболевания был повышен — 31,2% и 26,3% против 12% в общей популяции. Исследование указывает на то, что наличие семейной истории рака, при которой рекомендуется проведение генетического тестирования, уже помещает пациентку в группу риска, которая требует индивидуальной оценки вероятности развития заболевания вне зависимости от результатов теста.

Новые разработки в биологии и медицине

3. Авторы статьи в Nature представили новую систему для дизайна и предсказания функции неупорядоченных (без стабильной третичной структуры) белков. Алгоритм получил название GOOSE (Generate disOrdered prOteins Specifying propErties) и позволяет анализировать функциональные свойства тысяч белковых последовательностей. В опубликованной работе авторы использовали GOOSE для создания неупорядоченных белков, способных отвечать на изменение объема клетки, самособираться в структуры и защищать клетки от высыхания. Представленная система открывает новые просторы для дизайна функциональных белков in situ.

4. Ученые из США представили алгоритм TRACE (TRacking Archaic Contributions via ARG Estimation), предназначенный для определения происхождения участков генома без использования референса и аутгрупп. На данных проекта «1000 геномов» алгоритм успешно идентифицировал известные интрогрессии от неандертальцев и денисовцев, а также выявил участки «призрачной» гибридизации с неустановленной линией гоминидов, равноудаленной от линий неандертальцев и денисовцев, которая дивергировала около 0,83 миллиона лет назад. Примечательно, что следы этой гибридизации обнаруживаются как в африканских популяциях, так и в популяциях других континентов, т.е. интрогрессия произошла до миграции человека из Африки.

Онкология

5. Добавление двойной иммунотерапии к неоадъювантной химиотерапии показало эффективность при ERBB2-отрицательном раке молочной железы. В клиническом исследовании 78 пациентов получали анти-PD1 препарат цемиплимаб и анти-LAG-3 препарат фианлимаб в дополнение к стандартной терапии паклитакселом. Контрольная группа из 350 пациентов получала только стандартную терапию. Также пациентам из обоих групп давали доксорубицин и циклофосфамид. В группе иммунотерапии доля пациентов с полным клиническим ответом составила 44% против 21% в контрольной группе. При рассмотрении только пациентов с трижды-негативным раком значения составили 53% против 29%. Авторы считают целесообразным проведение дальнейших исследований.

6. В клиническом исследовании на 82 пациентах с метастатическим колоректальным раком с высокой нестабильностью микросателлитов (MSI-H) или дефицитом репарации ДНК (dMMR) комбинированная терапия бевацизумабом, mFOLFOX6 и атезолизумабом оказалась эффективнее монотерапии атезолизумабом. После 46 месяцев наблюдения доля пациентов с ответом на терапию составила 86,1% в группе комбинированной терапии против 46% в группе монотерапии. Отношение рисков для выживаемости без прогрессии между группами составило 0,439. Серьезные побочные эффекты любой этиологии были зарегистрированы у 34 и 18 пациентов соответственно.

7. Состав донорской пуповинной крови влияет на эффективность созданных на ее основе CAR-NK-клеточной терапии рака. Исследование, опубликованное в Cancer Cell, идентифицировало тип незрелых CD16−CD161− клеток, ассоциированный с худшей работой терапии. Эти дважды-негативные клетки демонстрируют низкую активность и при этом склонны к трогоцитозу, который приводит к накоплению в них антигенов и «отвлечению» CAR-активности от опухоли. В таких условиях CD16+CD161+ (дважды-позитивные) клетки испытывали продолжительное состояние активации, стресс, истощение и смерть, что снижало эффективность терапии. Устранение дважды-негативных клеток из крови перед производством препаратов устраняло трогоцитозные «воронки» и восстанавливало активность дважды-позитивных клеток и эффективность терапии.

Иммунология и вирусология

8. Авторы статьи в Science секвенировали два генома вируса оспы из останков, обнаруженных в северо-восточном Чили, датирующихся 1492–1631 годами — древнейшие полученные образцы оспы с территории Американских континентов. Оба генома принадлежат к вымершей ныне линии, которая дивергировала около 1296 года, после отделения ранних средневековых европейских штаммов, но до появления современных линий. Полученные результаты не только подтверждают путь вируса из Европы в Америку, но и дают возможность более детального изучения его эволюции. Так, авторы описали темпы инактивации генов вируса, включая период «стазиса» в XVI-XVIII веках.

9. Авторы статьи в Nature Microbiology идентифицировали бактериальный метаболит, производимый Lactiplantibacillus plantarum и способный повышать эффективность терапии против ВИЧ. В кишечнике метаболит связывается с рецептором PPARα, активирует липидный метаболизм и регенерацию митохондрий, что способствует восстановлению целостности эпителия кишечника, который поражается при ВИЧ-инфекции. В опытах на макаках введение идентифицированного соединения вместе с антиретровирусной терапией ускоряло подавление вируса, снимало системное воспаление, восстанавливало эпителий и микрофлору кишечника. Авторы отмечают, что требуются дальнейшие исследования действия метаболита, включая анализ фармокинетики, который не проводился в данной работе.

10. Исследователи из США показали на примере мышей два пути развития Gata6+ резидентных макрофагов брюшной полости, которые активно используются в иммунологических исследованиях. В дополнение к основному Gata6-зависимому пути авторы также идентифицировали Zeb2-зависимый путь, который не требовал экспрессии Gata6. В этом минорном пути моноциты в основном дифференцировались в LYVE1+ макрофаги, однако малая часть клеток формировала Gata6+ макрофаги. У мышей Zeb2-зависимый путь активно работает в мезотелии, поддерживая резидентную популяцию макрофагов. Таким образом, работа показала, как один и тот же клеточный фенотип может развиваться разными путями даже у взрослого животного.

11. У 26 видов летучих мышей авторы статьи в Science Advances обнаружили две копии гена тяжелой цепи иммуноглобулинов (IgH) на разных хромосомах — до этого считалось, что у всех млекопитающих имеется только одна копия этого гена. На модельном виде Eptesicus fuscus авторы показали, что обе копии гена функциональны и экспрессируются. При этом вторая копия гена, по-видимому, задействована в экспрессии антител с более широким спектром действия, но меньшим сродством к антигенам. Полученные результаты крайне важны для борьбы с зоонозными инфекциями, носителями которых являются летучие мыши. Авторы отмечают, что в будущем при иммунологических исследованиях необходимо замерять активность антител, кодируемых обоими копиями гена. Это может потребовать значительных изменений в протоколах и дизайне тест-систем.

Клеточная биология

12. Журнал Nature выпустил веб-материал, посвященный проекту по изучению сенесцентных клеток Cellular Senescence Network (SenNet). В нем рассказывается о самом проекте и избранных исследованиях, выполненных под его эгидой — картировании и характеризации сенотипов, идентификации сенесцентных клеток, их влиянии на организм и старение. Всего материал содержит ссылки на 25 исследований, опубликованных в различных журналах. Данные, полученные в рамках SenNet, также доступны на сайте проекта sennetconsortium.org.

Нейробиология

13. В опытах на мышиных моделях авторы из США описали новую патологическую клеточную структуру, характерную для болезни Альцгеймера. Нарушение работы лизосом и митофагии приводит к неполной деградации и накоплению митохондрий, которые формируют структуры, названные авторами миохондриальными бляшками (mitochondrial plaques). Эти бляшки могут формироваться как в тандеме с амилоидными бляшками, включая образование смешанных бляшек, так и отдельно на ранних стадиях заболевания. Описанные структуры могут стать перспективной терапевтической мишенью, так как напрямую влияют на нейроны.

Энтомология

14. Международная группа исследователей изучила работу феромонов пчелиной матки (QP) у Megalopta genalis — вида с факультативной социальностью (способного селиться как по одиночке, так и крупной группой). Ученые показали, что QP повышают социальную активность рабочих и снижают у них тягу к репродуктивной активности, а также провоцируют потомство оставаться с маткой в качестве рабочих. При этом уровень секреции QP напрямую связан с репродуктивной способностью матки, в том числе за счет синтеза составляющих из тех же питательных веществ, что необходимы для размножения. Это делает феромоны «честным» сигналом, который позволяет рабочим принимать решение о эволюционной выгоде при выборе социальности или индивидуализма. Полученные результаты могут помочь лучше понять эволюцию социальности у пчел.