Как защитный и патогенный аллели APOE взаимодействуют в геноме?

Ген человеческого аполипопротеина Е (APOE) кодирует три основных аллеля: APOE2, APOE3 и APOE4, каждый из которых по-своему влияет на риск развития болезни Альцгеймера. APOE4 связан с высоким риском развития болезни Альцгеймера с поздним началом, APOE2 является протективным, APOE3 нейтрален. Однако фенотипы людей, несущих APOE4 и APOE2 одновременно, плохо изучены. И это несмотря на то, что они составляют 2–3% населения. Есть данные, что у них промежуточный фенотип: риск развития болезни Альцгеймера в 2,7 раза выше APOE3/3 (у APOE3/4 — в 6,1 раза выше, у APOE4/4 — в 31 раз). Но в целом гетерозиготы по APOE изучены недостаточно. Чтобы больше узнать о них, исследователи из США получили мышей с генотипами APOE2/3, APOE3/4, APOE2/4, а также APOE3/3 (контроль).

В возрасте 10 месяцев авторы работы оценили у мышей экспрессию APOE. В коре головного мозга уровни мРНК APOE были сравнимы у всех гетерозигот и контролей. На уровне белка количество APOE при генотипе APOE3/4 было на 25% ниже APOE3/3, а при APOE2/3 и APOE2/4 — примерно столько же, сколько у APOE3/3. Снижение количества белка при генотипе APOE3/4, вероятно, было связано со снижением стабильности белка APOE4.

Также авторы оценили количество амилоида бета (Aβ) в мозге. У APOE3/4 было намного больше бляшек Aβ, чем у APOE3/3, а у APOE2/4 и APOE2/3 — столько же. То есть APOE2 препятствует накоплению бляшек под влиянием APOE4, но и не дает защитного эффекта.

Бляшки в мозге мышей с генотипом APOE3/4 по размеру были схожи с бляшками у мышей APOE3/3, тогда как у животных с генотипами APOE2/3 и APOE2/4 наблюдалась большая относительная доля мелких, менее диффузных бляшек.

Накопление Aβ42 повышено у мышей APOE3/4, тогда как Aβ40 демонстрирует аналогичную, но статистически незначимую тенденцию. Ни одна из этих закономерностей не наблюдалась у мышей APOE2/4. Значимых нарушений гематоэнцефалического барьера для генотипов показано не было. Выявленные паттерны у самцов и смок были схожими.

Аллель APOE4 по-прежнему была связана с патологическим фенотипом в присутствии APOE3. У мышей APOE2/4, несмотря на наличие одной копии APOE4, наблюдались уровни амилоидной нагрузки и нейритной дистрофии, сопоставимые с контрольными мышами APOE3/3. То есть APOE2 может ослаблять амилоидогенные и нейротоксические эффекты APOE4 in vivo.

Далее авторы изучили глиальный ответ, проанализировав транскриптом коры. У APOE3/4 на повышенном уровне экспрессировались гены микроглии, связанные с заболеванием (Tyrobp, Ctsd, Trem2, Cst7, Axl и Itgax), если сравнивать с контролями. У APOE2/3 и APOE2/4 уровни экспрессии этих генов были сравнимы с APOE3/3. Генотип APOE значимо не влиял на количество или дифференцировку олигодендроцитов. APOE2 также повышал иммунореактивность основного белка миелина (MBP) у мышей APOE2/3, тогда как у мышей APOE2/4 этот эффект не наблюдался.

В присутствии APOE4 происходит скоординированное ремоделирование протеома — активация иммунной и лизосомной программ, подавление путей поддержания синапсов. И все это связано с амилоидными патологиями. Напротив, APOE2, как сам по себе, так и в сочетании с APOE4, поддерживает молекулярный гомеостаз, ослабляя вызванные APOE4 воспалительные процессы и синаптические нарушения.

Таким образом, защитный аллель APOE2 может ослаблять патогенные эффекты APOE4 на нескольких биологических уровнях, включая отложение амилоида, активацию микроглии, а также молекулярные протеомные профили в генотипе APOE2/4.

Неблагоприятный вариант аполипопротеина Е реже встречается у суперэйджеров