Жизнь больших собак сокращают транспозоны?

Известно, что большие собаки стареют быстрее, чем маленькие. Ученые из США и Израиля исследовали геномы 894 собак примерно 120 пород и показали, что причиной могут быть изменения паттернов метилирования ДНК, которые приводят к активизации перемещения мобильных генетических элементов — транспозонов. Статья опубликована в журнале Science.

«Собаки представляют собой исключительную модель для понимания процесса старения, поскольку у них наблюдается значительная вариация продолжительности жизни в рамках одного вида», — говорит руководитель исследования Ноа Снайдер-Маклер из Университета штата Аризона. Ирландские волкодавы живут в среднем десять лет или меньше, тогда как мелкие породы могут прожить намного дольше. Соавтор работы Бриана Маккой, которая сейчас занимается биологией старения в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилле, вспоминает, что чихуахуа ее бабушки прожила около 20 лет и «была не очень милой».

Маккой с коллегами ведут проект Dog Aging Project с участием 55 000 собак. Их хозяева периодически заполняют анкеты о здоровье и условиях жизни своих питомцев, а также сдают образцы крови. Участников проекта привлекли к новому исследованию. Авторы собрали данные по метилированию более 3 млн сайтов ДНК (1640 метиломов) в клетках крови 894 собак, живущих в США. На их основе создали часы старения, основанные на корреляциях между паттернами метилирования и хронологическим возрастом (хотя не для всех участников он был достоверно известен).

Полученные часы могли предсказывать возраст собаки на основе эпигенома с точностью до года. У собак, чей эпигенетический возраст был существенно старше хронологического, был повышен риск смерти в течение следующих двух лет. Это означало, что сайты метилирования, использованные для построения часов влияют на биологически значимые механизмы. Связь повышения эпигенетического возраста с риском смерти у собак оказалась более сильной, чем у людей. Эпигенетические часы первого поколения для людей обычно показывают увеличение риска на 1,5–3% на каждый год повышенного эпигенетического возраста, а у собак — на 15%. Это может быть обусловлено гораздо меньшей продолжительностью жизни собак, отмечают авторы.

Когда исследование не предполагает длительного наблюдения, на результаты может влиять «ошибка выжившего» — старые псы, попавшие в исследование, могут отличаться лучшим здоровьем, что и позволило им прожить долго. В результате неясно, какие отличия в эпигеномах старых собак связаны со старением, а какие с их здоровьем. Чтобы проверить это, авторы анализировали образцы, взятые повторно от одних и тех же собак (это удалось сделать для 547 участников). Связь между возрастом и эпигенетическими изменениями подтвердилась, причем у молодых собак темп изменений метилирования был выше, чем у пожилых.

Избыточные или недостаточные метильные метки распределены в геномах старых собак не случайным образом. В частности, изменение метилирования преимущественно наблюдалось в промоторах генов и других регуляторных участках (чаще гиперметилирование, снижающее их активность); для многих из этих генов известна связь со старением человека.

Потеря метильных меток с повышенной частотой встречалась в мобильных элементах (транспозонах). Метилирование транспозонов предотвращает их перемещение, которое, как правило, вредно для клетки: когда мобильный элемент интегрируется в новый участок генома, это может нарушать функционирование генов. Потеря метильных групп в этих участках связана с воспалением и старением у млекопитающих.

Авторы статьи показали, что у крупных пород собак связанные с возрастом изменения паттернов метилирования происходят быстрее на 27%, чем у маленьких. В последовательностях транспозонов эффект был еще сильнее: у крупных собак наблюдалось на 31% более сильное возрастное деметилирование.

Примечательно, что у кобелей деметилирование происходило быстрее, чем у сук, даже если кобели были кастрированы в молодом возрасте. Для локусов, сцепленных с X-хромосомой и ассоциированных с возрастом, влияние возраста у самцов было на 28,1% сильнее. Однако размер более значительно ускорял эпигенетическое старение, чем пол, и, по-видимому, влияние размера и пола осуществляется через разные механизмы.

Возрастные изменения затронули разные классы и семейства мобильных элементов, но самыми выраженными они были в длинных диспергированных ядерных элементах 1-го типа (LINE1) — различие по метилированию между крупными и мелкими породами в них достигало 35%. А среди них сильнее всего были деметилированы у больших собак эволюционно более молодые LINE1, недавно распространившиеся в геноме псовых (и, возможно, находящиеся под более слабым контролем).

Кстати, LINE-1, копии которого составляют около 17% человеческого генома, — единственный ретротранспозон человека, способный перемещаться самостоятельно.

«Это одна из самых четких молекулярных сигнатур, которые мы наблюдали, и она согласуется с хорошо известной зависимостью между размером и продолжительностью жизни у собак», — сказал первый автор статьи Блейз Маринер, биоинформатик из Университета штата Аризона. В то же время он подчеркивает, что хотя выявленные паттерны метилирования коррелируют с долголетием, пока еще достоверно не известно, провоцируют ли они повышенную подвижность транспозонов или сами вызывают старение, напрямую влияя на активность генов.

Геномы гренландских собак рассказали о расселении инуитов