Эпигенетическое старение собак и другие новости недели

Болезнь Паркинсона и другие новости нейронаук

1. Ученые из США и Кореи оценили, как уровень физической активности связан с изменением двигательных и когнитивных функций при болезни Паркинсона. В лонгитюдное исследование вошли 294 пациента с легкой или умеренной формой заболевания. Наблюдение за ними продолжалось до пяти лет для когнитивных показателей и до семи лет для двигательных. Более высокая продолжительность и больший общий объем физической активности были связаны с более медленным ухудшением результатов в тестах MoCA и MDS-UPDRS-III. При этом даже с учетом уровня физической активности за предыдущие десять лет (который мог быть не слишком высоким) более активный образ жизни во время наблюдений замедлял ухудшение показателей. А вот высокая интенсивность занятий не давала дополнительного преимущества, если была введена поправка на их общую продолжительность.

2. Британские исследователи обнаружили защитную популяцию человеческой микроглии, способную удалять патологические агрегаты α-синуклеина из дофаминергических нейронов. При совместном культивировании клеток микроглии и нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, микроглия контактировала с нейронами и поглощала отдельные их фрагменты — этот процесс, называемый трогоцитозом, позволял удалять Ser129-фосфорилированный α-синуклеин. Секвенирование РНК единичных клеток выявило ответственную за этот эффект популяцию микроглии и указало на белок GPNMB как ключевой фактор лизосомного клиренса агрегатов. Нокдаун GPNMB снижал эффективность очистки нейронов. При этом аутокринный сигнал IL-10 ограничивал трогоцитоз, а блокада рецептора IL-10 усиливала фагоцитарный ответ. Уровень GPNMB также был повышен в микроглии черной субстанции у людей с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви.

3. Двигательные и некоторые другие симптомы болезни Паркинсона сопровождаются дегенерацией педункулопонтинного ядра в стволе мозга. Авторы статьи в журнале Brain сравнили с помощью ультраглубокого секвенирования митохондриальной ДНК холинергические нейроны этой области мозга из посмертных образцов — 33 нейрона от семи пациентов и 32 нейрона от шести здоровых доноров. При болезни Паркинсона значительно чаще обнаруживались крупные делеции в митохондриальной ДНК, причем мутантные варианты демонстрировали клональную экспансию. Общая частота точечных мутаций в двух группах существенно не различалась, что, по мнению авторов, делает окислительное повреждение менее вероятным механизмом повреждения митохондриальной ДНК. Одновременно в пораженных нейронах резко возрастала экспрессия PINK1 — регулятора митофагии; это может быть компенсаторной реакцией.

4. Никотинамидрибозид — предшественник NAD, одна из форм витамина В₃. На доклинических моделях было показано, что подобные препараты могут замедлять прогрессирование болезни Паркинсона. Однако новая статья сообщает о неудаче масштабного клинического испытания, в ходе которого 410 пациентов с диагнозом, установленным менее двух лет назад, получали по 500 мг никотинамидрибозида дважды в день или плацебо в течение 52 недель. В основной анализ вошли 393 человека. По суммарной шкале MDS-UPDRS состояние в группе никотинамидрибозида ухудшилось в среднем на 2,45 балла, тогда как в группе плацебо показатель практически не изменился. Четыре из пяти ключевых вторичных показателей между группами не различались, а выраженность немоторных симптомов сильнее увеличилась на фоне никотинамидрибозида.

5. Данные более чем 187 тысяч участников программы All of Us проанализировала международная группа исследователей, чтобы проверить, существует ли связь между синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и последующим развитием когнитивных нарушений или деменции. Учитывалось наличие диагноза СДВГ и генетическая предрасположенность к нему, оцениваемая по полногеномной полигенной шкале риска. За время наблюдения когнитивные нарушения возникли у 6,7% людей с СДВГ и у 3,4% без него. После введения поправок на пол, возраст, национальность, статус носительства аллеля ε4 гена APOE и год включения в исследование наличие диагноза СДВГ оказалось ассоциировано с увеличением риска когнитивных нарушений в 4,6 раз. Поправки на сопутствующие соматические и нейропсихиатрические заболевания ослабляли, но не устраняли эту связь. Высокий полигенный риск СДВГ также ассоциировался с когнитивными нарушениями. У пациентов, у которых они уже развились, СДВГ был связан с худшими психическим самочувствием, качеством жизни и социальной удовлетворенностью, а также с большей нагрузкой на здравоохранение. Авторы подчеркивают, что наблюдательный дизайн исследования не позволяет говорить о причинно-следственных связях.

Фундаментальная онкология

6. Исследователи из США показали, что хроническое воздействие компонентов сигаретного дыма может приводить к формированию отдельных «предзлокачественных» популяций из разных групп стволовых клеток легкого еще до возникновения ключевых онкогенных мутаций. В органоидах легкого длительное воздействие конденсата сигаретного дыма вызывало прогрессирующие эпигенетические и транскриптомные изменения. Клетки приобретали способность к уклонению от иммунного ответа, в них снижалась активность сигнальных путей, связанных с воспалением и клеточной гибелью. После этого клетки шли по различным путям эволюции и по-разному реагировали на онкогенные события: мутация KRAS преимущественно приводила к развитию аденокарциномы из бронхиолоальвеолярных стволовых клеток, тогда как утрата TP53 — к плоскоклеточному раку из базальных клеток. Авторы считают, что изучение таких ранних клеточных состояний помогут оценивать риск рака и разрабатывать стратегии его предотвращения.

7. Ученые из Канады разработали комбинированный подход для преодоления резистентности глиобластомы к иммунотерапии. В этих опухолях гипоксия усиливает иммуносупрессивные свойства макрофагов и нейтрофилов, что приводит к подавлению экспансии CD8+ T-лимфоцитов. В двух мышиных моделях низкие дозы акситиниба — ингибитора тирозинкиназ, применяемого для лечения рака почки, — снижали внутриопухолевую гипоксию, что приводило к уменьшению захвата глюкозы и лактилирования гистонов в нейтрофилах и макрофагах. Это вызывало нарушение их иммуносупрессивной активности и усиление инфильтрации опухоли PD-1+ CD137+ CD8+ T-клетками. Добавление к акситинибу агониста CD137, поверхностной молекулы эффекторных T-клеток, усиливало этот эффект и вызывало более длительный ответ на терапию, связанный с лучшей выживаемостью.

8. Сохраняют ли клетки рака простаты зависимость от андрогенного рецептора, определяет уровень транспортной РНК под названием tRNA₁^Arg(UCU), влияющий на трансляцию богатых AGA-кодонами мРНК. При снижении ее уровня опухолевые клетки приобретают нейроэндокринные свойства и становятся устойчивее к препаратам, блокирующим андрогенный рецептор, а восстановление уровня возвращает чувствительность к терапии. У пациентов низкий уровень tRNA₁^Arg(UCU) был характерен для нейроэндокринного рака простаты и ассоциировался с более ранними костными метастазами и худшей общей выживаемостью. Механизм оказался связан с трансляцией белка SMARCC2 — компонента комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF. При дефиците tRNA₁^Arg(UCU) хуже считывались AGA-кодоны в его мРНК, поэтому уровень белка снижался, хотя количество самой мРНК существенно не изменялось.

Воспаление

9. Перенесенное воспаление кишечника может нарушать метаболизм пищевых антигенов микробиотой и тем самым способствовать развитию пищевой сенсибилизации. У мышей после воспаления снижалось количество бактерий, участвующих в расщеплении компонентов пищи, в толстой кишке накапливались тучные клетки и усиливалась продукция IgE. При повторном употреблении молочных продуктов или глютена сенсибилизированные животные испытывали висцеральную боль, течение колита у них усугублялось за счет механизмов, связанных с тучными клетками. Введение в рацион добавок с утраченными бактериями или лечение стабилизаторами тучных клеток ослабляло эти реакции. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнью Крона и язвенным колитом) в ремиссии субъективная пищевая непереносимость также была связана с нарушением микробиоты и дефицитом бактерий, метаболизирующих пищевые компоненты.

10. Ученые из США обнаружили метаболический механизм, который позволяет тканям одновременно запускать иммунный ответ на повреждение и защищаться от собственного окислительного стресса. В экспериментах на рыбах данио и клетках человека фермент DHRS7 оказался сенсором соотношения NADP+/NADPH. В области раны, где усилен окислительный стресс и возрастает уровень NADP+, DHRS7 превращал 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HETE) в 5-оксоэйкозатетраеновую кислоту (5-oxoETE), обладающую провоспалительной активностью. Посредством рецептора OXER1 5-oxoETE привлекает в область повреждения нейтрофилы и макрофаги. В неповрежденной ткани фермент, напротив, утилизирует 5-oxoETE и ограничивает воспалительный сигнал, что предотвращает повреждения. У рыб без OXER1 усиливался апоптоз клеток кишечного эпителия и нарушалась его барьерная функция, что приводило к развитию воспаления. Аналогичный защитный эффект подтвердили в кишечном эпителии человека.

11. Первые бактерии, заселяющие кишечник после рождения, запускают в эпителиальных клетках защитную программу для борьбы с инфекциями. У новорожденных мышей микробиота стимулировала выработку кальпротектина — антимикробного комплекса белков S100A8/S100A9. Если колонизацию кишечника подавляли или нарушали экспрессию кальпротектина, животные становились значительно восприимчивее к сепсису и чаще погибали после заражения. Введение кальпротектина, напротив, защищало мышей с истощенной микробиотой. Ключевым сигналом оказался индол-3-лактат, который продуцируют ранние колонизаторы, в том числе Lactobacillus: он повышал экспрессию S100A9 в эпителии кишечника мышей и человеческих кишечных органоидах. Авторы предполагают, что воздействие на этот путь с помощью пробиотиков может стать основой профилактики неонатального сепсиса.

Боль

12. Для лечения хронической нейропатической боли авторы статьи в Cell Reports Medicine предложили воздействовать не на сам натриевый канал Nav1.8, важный для передачи болевых сигналов, а на его взаимодействие с белком анкирином-3. Они создали короткий липидированный пептид, нарушающий это взаимодействие. В сенсибилизированных ноцицепторах (нервных окончаниях, воспринимающих боль) пептид уменьшал ток через Nav1.8 и гипервозбудимость, вероятно, облегчая удаление канала с мембраны путем эндоцитоза. В мышиной модели болезненной невромы он снижал и спонтанные, и вызванные механическим раздражением болеподобные реакции. Эффект подтвердили также при повреждении периферического нерва и острой воспалительной боли. При этом у здоровых животных пептид не менял порог механической чувствительности и в отличие от габапентина не снижал двигательную активность. Авторы считают взаимодействие Nav1.8 с анкирином-3 перспективной мишенью для анальгетиков, избирательно действующих при патологической боли.

Микробиота и метаболизм липидов

13. Исследователи из Китая обнаружили метаболит кишечной микробиоты, способный влиять на обмен холестерина и развитие атеросклероза. В мышиной модели введение Bacteroides uniformis уменьшало атеросклеротические изменения, повышая экспрессию рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в печени. Поиск активного метаболита привел к пентадекановой кислоте — насыщенной жирной кислоте с нечетным числом атомов углерода. Ее добавление примерно вдвое уменьшало площадь атеросклеротических бляшек и улучшало липидный профиль. Пентадекановая кислота напрямую ингибировала HMG-CoA-редуктазу, подавляя синтез холестерина в печени и усиливая удаление ЛПНП из крови. Анализ 100 штаммов показал, что эту кислоту способны производить представители нескольких родов Bacteroidota. У пациентов с дислипидемией ее уровень был заметно снижен, однако терапевтический эффект пока продемонстрирован только на мышах.

Старение

14. Крупные собаки стареют на молекулярном уровне быстрее мелких. К такому выводу пришли авторы статьи в Science, изучившие метилирование ДНК у 894 домашних собак. На основе 1640 профилей метилирования они создали молекулярные часы, точно предсказывающие возраст животного. У собак с эпигенетическим возрастом больше ожидаемого риск смерти был повышен. С профилями ускоренного эпигенетического старения были связаны крупный размер породы и мужской пол. Изменения метилирования затрагивали разные участки генома: с возрастом оно обычно усиливалось в промоторах и снижалось в интронах и транспозонах. У крупных собак возрастное снижение метилирования транспозонов, способное приводить к их активации, было на 31% более выраженным, чем у мелких, а вот изменения в метилировании промоторов у крупных и мелких собак были примерно одинаковыми. Авторы считают собак перспективной моделью для изучения различий в продолжительности жизни и возрастных заболеваниях. (Подробнее на PCR.NEWS.)