Новая генная терапия миодистрофии Дюшенна и другие новости недели

Диагностика

1. Разработано контрастное вещество для обнаружения рака легкого и его метастазов, которые крайне плохо выявляются современными методами МРТ и КТ. Авторы статьи в Science Advances использовали повышенную экспрессию коллагена I в тканях легочной карциномы с мутациями LKB1. Новый белковый контраст, получивший наименование hProCA32.Collagen, создан на основе парвальбумина, несет два сайта связывания иона гадолиния Gd³⁺ и высокоспецифичный сайт связывания коллагена. В опытах на мышиных моделях рака легкого МРТ с новым контрастом идентифицировала как первичные опухоли на ранних стадиях, так и метастазы в другие органы. В то же время стандартные методы КТ и МРТ менее успешно обнаруживали и метастазы, и первичные опухоли небольшого размера.

2. Циркулирующие гемопоэтические клетки влияют на риск развития ишемической болезни сердца независимо от традиционных факторов риска, а их присутствие, в свою очередь, регулируется селезенкой. Машинное обучение на данных UK Biobank и Mass General Brigham Biobank выявило видимые на МРТ особенности строения селезенки, ассоциированные с риском развития коронарной недостаточности. Полногеномный поиск ассоциаций определил 219 локусов, ассоциированных с десятью из этих фенотипических признаков. Среди них оказался локус 9p21, который демонстрирует одну из самых сильных ассоциаций с риском коронарной недостаточности, но механизм его действия до сих пор до конца не ясен. Полученные результаты могут открыть новые пути к пониманию роли селезенки в развитии коронарной недостаточности и разработке новых методов диагностики и оценки риска.

Онкология

3. Авторы статьи в Science описали механизм воздействия интерферонов, приводящий к усилению роста раковой опухоли, а не к ее подавлению. В опытах на мышах хроническое действие интерферона II типа запускало сигнальный каскад интерферона I типа через выброс митохондриальной РНК в цитоплазму. Это, в свою очередь, повышало синтез иммуноподавляющего простагландина E2 (PGE2) за счет экспрессии циклооксигеназы 2 и способствовало росту опухоли. Подавление синтеза PGE2 в устойчивых к иммунотерапии клетках меланомы восстанавливало их чувствительность к анти-PD1 препаратам, что указывает на возможность повышения эффективности иммунотерапии.

Нейробиология

4. В Массачусетском технологическом институте (США) разработали метод звуковой стимуляции, повышающий циркуляцию спинномозговой жидкости во время сна. Метод основан на подаче коротких импульсов фликкер-шума (розового шума), синхронных с пиками медленных волн ЭЭГ во время сна. В опытах с участием добровольцев такое воздействие стимулировало циркуляцию спинномозговой жидкости. Этот подход может быть использован для лечения проблем со сном или нарушений динамики спинномозговой жидкости.

5. Исследователи из США и Канады разработали панель моноклональных антител для лечения диабетической периферической невропатии. Антитела специфически ингибируют активность матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9), играющей ключевую роль в дегенерации нервов. На мышиных моделях систематическая администрация препарата уменьшала моторные и болевые симптомы, замедляла дегенерацию нервов и способствовала заживлению ран на лапах. Авторы исследования также показали, что у пациентов с диабетом повышена экспрессия MMP-9 в спинальных ганглиях, а ряд вариантов гена MMP-9 ассоциирован с развитием невропатической боли. Поэтому MMP-9-специфичные антитела имеют потенциал для терапии периферической невропатии, ассоциированной с диабетом.

На этой неделе также вышла статья о лечение болей, связанных с диабетической невропатией, с помощью электростимуляции спинного мозга.

6. Анализ данных программы медстрахования Medicaid по 50 штатам США с 2000 по 2020 гг. показал, что расстройства аутистического спектра (РАС) связаны с пониженной продолжительностью жизни. В анализ вошли данные более чем о двух миллионах пациентов с РАС, средняя ожидаемая продолжительность жизни которых составила 64,9 лет — на 5,6 лет меньше, чем для участников программы без РАС и на 13,8 лет меньше, чем средняя продолжительность жизни в США. Для женщин с РАС разница была более выраженной (-8,2 и -16,0 лет в сравнении с выборкой Medicaid и средней по США), чем для мужчин (-1,9 и -11,6 лет соответственно). Пациенты с РАС имели повышенный риск смерти от различных причин, в первую очередь от гриппа, недоедания, пневмонии и несчастных случаев.

Подробнее на PCR.NEWS.

7. На мышиных моделях изучили механизм развития дефицита тонкой моторной функции при обструктивном апноэ во сне у детей. Дети с апноэ страдают от нарушений моторики в ключевые периоды роста и развития, что плохо сказывается на нейроразвитии. Сначала исследователи выявили изменения в связях между регионами мозга по результатам функциональной МРТ. Дальнейший анализ показал снижение численности клеток-предшественников олигодендроцитов (клеток, ответственных за создание миелиновых оболочек нейронов). Также наблюдались изменения в транскриптоме олигодендроцитов, в частности затронуты были гены, связанные с их функцией и дифференциацией. Таким образом, одним из драйверов моторных нарушений, связанных с апноэ, могут быть нарушения миелинизации.

Ограничение калорий

8. Диетические ограничения (выдача пищи в небольших количествах в определенные промежутки) снижают накопление мутаций у мышей. Авторы статьи в Cell секвенировали ткани печени и почек, а также гепатоциты и нейроны мозжечка мышей на свободном питании и на диете с ограничением калорий. У вторых было меньше нуклеотидных замен, а также инсерций и делеций. При этом более заметное снижение наблюдалось в транскрипционно неактивных регионах генома. Эта работа еще раз подтверждает роль диеты в процессах старения.

Наследственные заболевания

9. Сотовидная ретинальная дистрофия Дойна (DHRD) — редкая наследственная форма дегенерации сетчатки, которая обычно проявляется к 40–50 годам и вызывается миссенс-мутацией Arg345Trp в гене EFEMP1. Авторы статьи в JAMA Ophthalmology описали эффект другого патогенного варианта этого гена — p.Arg140Trp (c.418C>T) — в трех неродственных семьях. Этот ранее не описанный вариант был ассоциирован с более поздней дегенерацией сетчатки (50–60 лет). В отличие от канонической DHRD, затрагивающей преимущественно центр сетчатки, при p.Arg140Trp поражалась периферическая зона. Примечательно, что нарушения в функции палочек наблюдались еще до полной потери фоторецепторов. Это дает основания полагать, что у пациентов с данным вариантом медицинское вмешательство на ранних этапах может предотвратить развитие дегенерации сетчатки.

Генотерапевтические препараты

10. Генная терапия миодистрофии Дюшенна (МДД), вызываемой потерей белка дистрофина, остается сложной проблемой. Существующие подходы вызывают вопросы, связанные с безопасностью. В частности, доставку терапевтического гена затрудняет огромный размер гена дистрофина — 2,4 млн пар нуклеотидов, 79 экзонов, кодирующих 3685 аминокислот. Авторы статьи в Science Advances разработали терапию, которая может помочь пациентам с нонсенс-мутациями (преобразующими смысловые кодоны в стоп-кодоны) в гене дистрофина— это около 15% случаев МДД. Ген оптимизированной супрессорной тРНК, обеспечивающей синтез белка «сквозь» преждевременный стоп-кодон, доставляется в клетки с помощью вирусного вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV). На мышиных моделях МДД новый препарат восстанавливал экспрессию полноразмерного дистрофина, мышечную силу и моторную функцию. При этом доза вектора была ниже, чем у существующих генотерапевтических препаратов, что снижает вероятность осложнений. Авторы отмечают, что супрессорная тРНК избирательно распознает стоп-кодон с нонсенс-мутацией, но не нативные стоп-кодоны.

Недавно мы рассказывали про аналогичный подход к лечению некоторых форм муковисцидоза.

11. Синдром Сандхоффа — смертельное нейродегенеративное заболевание, связанного с дефицитом бета-гексозаминидазы А и Б и накоплением ганглиозида GM2. Генная терапия на основе AAV уже дошла до клинических испытаний, но вирусный вектор вводили в таламус или спинномозговую жидкость. Авторы нового исследования доказали на кошачьей модели синдрома, что внутривенная доставка тоже эффективна. Лечение, начатое до развития симптомов, повышало продолжительность жизни животных с 4,3 до 8,3–12,4 месяцев в зависимости от дозы. Имаджинг подтвердил частичную нормализацию характерных для синдрома патологий ЦНС.

Токсикология

12. Коктейль из пяти нанотел нейтрализует яд четырех видов кобр. Как показали эксперименты на мышах, препарат успешно подавляет действие α-нейротоксинов, цитотоксинов и A2 фосфолипаз, содержащихся в ядах моноклевой, очковой и королевских кобр, обитающих в Индии. Авторы статьи в Nature считают целесообразным разработку подобных препаратов, которые защищали бы от ядов змей, распространенных в других регионах.

Подробнее на PCR.NEWS.

Древняя ДНК

13. Ученые секвенировали 29 митохондриальных и 14 ядерных геномов шерстистого носорога (Coelodonta antiquitatis) из разных регионов Евразии для изучения его эволюции и популяционной истории. Их анализ показал, что средняя полоса Евразии была ключевым регионом для развития генетического разнообразия этого вида около 420–460 тысяч лет назад. В позднем плейстоцене фокус смещается в восточную Азию — один из найденных там образцов возрастом около 170 тысяч лет оказался предковым по отношению ко всем более поздним. Авторы также установили, что в периоды неблагоприятного для вида климата шерстистые носороги сохранялись на Алтае.

МикроРНК и эволюция

14. Охарактеризован состав микроРНК — ключевых регуляторных молекул — в молоке дельфинов афалин (Tursiops truncatus). Это первый раз, когда подобное исследование проводится на морском млекопитающем. У афалины авторы идентифицировали 186 семейств микроРНК и 354 ассоциированных с ними высококонсервативных участка генома. Анализ геномов 52 видов китообразных выявил события потери отдельных микроРНК в некоторых линиях, а также отсутствие девяти известных семейств микроРНК у всех китообразных. Авторы отмечают, что некоторые из этих семейств вовлечены в онкогенез, и можно допустить, что это способствует пониженной частоте онкозаболеваний у морских млекопитающих. В образцах дельфиньего молока обнаружено 119 типов микроРНК. Наиболее многочисленными оказались mir-148, let-7, mir-8, и mir-21. Примечательно, что эти же семейства микроРНК часто встречаются и в молоке наземных позвоночных.