Синтезирующие тестостерон бактерии и другие новости недели

Нейронауки

1. Ученые из США выяснили, как активация иммунной системы матери влияет на развитие коры мозга потомства. У беременных мышей в середине гестации вызывали иммунный ответ с помощью Poly(I:C), который имитирует вирусную инфекцию, после чего анализировали экспрессию генов и метилирование ДНК в возбуждающих нейронах лобной коры потомства. Наиболее выраженные изменения обнаружили при рождении: нарушалась экспрессия более четырех тысяч генов, включая сотни связанных с синаптической функцией и аутизмом генов. Одновременно менялось метилирование тысяч регуляторных участков ДНК, что указывало на задержку нормальной программы созревания нейронов. Особенно сильно оказались затронутыми нейроны глубоких слоев коры: гиперметилирование участков связывания транскрипционного фактора Tbr1 сопровождалось нарушением его регуляторной функции и стойкими изменениями электрической активности клеток. Исследователи подчеркивают, что середина беременности является уязвимым периодом для развития нервной системы плода.

2. Другая группа исследователей из США показала, что CD8-позитивные T-клетки, участвующие в повреждении мозга при таупатиях (например, болезни Альцгеймера), активируются за пределами центральной нервной системы. В мышиной модели удаление дендритных клеток 1 типа или нарушение кросс-презентации антигенов уменьшало накопление CD8-позитивных T-клеток в мозге, реактивность глии и выраженность нейродегенерации, почти не влияя на агрегацию тау-белка. Исследователи также показали, что антигены мозга презентируются преимущественно в дренирующих глубоких шейных лимфоузлах, где дендритные клетки запускают активацию CD8-позитивных T-лимфоцитов. Хотя еще точно неизвестно, какие антигены запускают опосредованную дендритными клетками активацию T-лимфоцитов, авторы считают, что процесс периферической кросс-презентации может быть терапевтической мишенью для ослабления нейровоспаления.

Иммунология

3. Авторы статьи в Science Translational Medicin обнаружили связь между хронической болью и повышенной иммунной активностью костного мозга черепа. С помощью комбинации ПЭТ и МРТ исследователи оценили уровень белка TSPO, который является маркером плотности иммунных клеток, у 125 пациентов с хронической болью в пояснице или остеоартритом коленного сустава и 22 здоровых добровольцев. У пациентов сигнал TSPO в костном мозге черепа был выше, причем его интенсивность коррелировала с выраженностью боли и сопутствующих функциональных нарушений. Полученные результаты могут положить начало изучению роли миелоидных клеток из черепа в патогенезе хронического болевого синдрома.

4. Авторы работы в Nature Immunology обнаружили специализированную тканерезидентную популяцию моноцитов, необходимых для функционирования CD8-позитивных резидентных T-клеток памяти. Они показали на мышах, что эти клетки сохраняются в легочной ткани более четырех месяцев после заражения вирусом гриппа и активируют соседние T-клетки памяти с помощью галектина-1. Селективное удаление моноцитов с функцией клеток памяти значительно подавляло формирование CD8-позитивных T-клеток памяти в легких и ослабляло иммунную защиту, а интраназальное введение рекомбинантного галектина-1 в качестве адъюванта к вакцине против гриппа обеспечивало более выраженный иммунный ответ.

Репродуктивное здоровье человека

5. Исследователи из Австралии и Германии показали, что нездоровое питание может усугублять генетически обусловленное мужское бесплодие. У мышей с биаллельной инактивацией гена M1ap, которые служат моделью бесплодия, вызванного патогенными вариантами участвующего в мейозе белка M1AP у человека, «западная» диета с высоким содержанием жиров и сахаров дополнительно нарушала сперматогенез. Чаще встречались аномальные половые клетки, снижалась подвижность сперматозоидов, а среднее количество детенышей в помете падало с 2,5 до 0,37. Результаты исследования подтверждают сложное взаимодействие между генетическими факторами и образом жизни. По мнению авторов, коррекция питания может рассматриваться как метод лечения бесплодия у мужчин до перехода к вспомогательным репродуктивным технологиям.

6. Ученые из Китая исследовали связь между уровнями витаминов B12 и B 9 (фолат) у родителей и риском врожденных пороков развития у детей. В проспективном наблюдательном исследовании они проанализировали данные 3032 пар, сдавших кровь в течение четырех месяцев до зачатия, и 17 765 женщин, обследованных не позднее четвертого месяца беременности. Более высокий уровень B12 до зачатия у обоих родителей был связан с меньшей частотой пороков развития: для матерей она снижалась с 49,6 до 16,2 случая на 1000 беременностей, для отцов — с 55,5 до 24,0. Достаточный уровень B9 в эритроцитах матери после зачатия также ассоциировался с меньшим риском.

Фундаментальная онкология

7. Авторы статьи в Cancer Discovery выявили новый механизм  истощения организма при раке: секретируемый опухолью белок ADAMTSL4 активирует латентный трансформирующий ростовой фактор TGFβ1 и запускает потерю мышечной и жировой ткани. У пациентов с колоректальным раком и аденокарциномой легкого повышенный уровень ADAMTSL4 в крови был связан с большей потерей массы тела и тяжестью кахексии. В мышиных моделях гиперэкспрессия Adamtsl4 превращала некахексигенные опухоли в кахексигенные, тогда как подавление этого гена помогало сохранить мышечную и жировую ткань и уменьшало фиброз. В перспективе ADAMTSL4 может стать новой терапевтической мишенью при раковой кахексии, поскольку воздействие на него не затрагивает такое большое количество физиологических мишеней, как блокировка TGFβ1.

8. Обнаружен новый механизм иммунного уклонения опухолей, основанный на контроле активных форм кислорода (АФК). Опухолевые клетки выделяют во внеклеточную среду антиоксидантные ферменты, среди которых особенно выделяется пероксиредоксин-1 (PRDX1). Он снижает доступность АФК для T-клеток и тем самым препятствует окислительной инактивации фосфатаз, необходимой для нормальной передачи сигнала от T-клеточного рецептора и реализации эффекторных функций. Экспрессия Prdx1 повышалась в ходе иммунотерапевтического воздействия на опухоль, а его удаление усиливало противоопухолевый иммунитет и ответ на иммунотерапию.

Фундаментальные исследования в гастроэнтерологии

9. Ученые из США составили атлас РНК единичных клеток слизистой оболочки терминального отдела подвздошной кишки у детей с болезнью Крона. Большинство прежних атласов воспалительных заболеваний кишечника создавали по материалу уже леченных взрослых пациентов, часто с развившейся резистентностью, в то время как в эту работу были включены 14 детей с впервые диагностированной болезнью Крона и 13 детей без воспалительного заболевания кишечника. У восьми пациентов после лечения была выполнена повторная биопсия. Используя комбинацию гистологического исследования, проточной цитометрии и секвенирования ДНК единичных клеток исследователи выделили генные сигнатуры, ассоциированные с более тяжелым течением заболевания и плохим ответом на терапию ингибиторами TNF. Этот метод может помочь не только стратифицировать детей по тяжести болезни и вероятному ответу на стандартную терапию, но и найти мишени для новых препаратов.

10. Противогрибковая терапия может быть полезна при воспалительных заболеваниях кишечника. В проспективное наблюдательное исследование, опубликованное в Nature Medicine, вошли 53 пациента с легким или умеренно тяжелым течением язвенного колита либо болезни Крона, получавшие лечение по поводу кандидоза ротовой полости. Всего 18 человек получали нистатин местно, 35 — флуконазол, попадающий также в другие отделы пищеварительного тракта. Флуконазол, в отличие от нистатина, снижал количество грибков Candida albicans в кишечнике, менял состав микобиоты, повышал бактериальное разнообразие и увеличивал долю бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты. Эти изменения сопровождались уменьшением активности заболевания и снижением риска его прогрессирования в течение восьми недель наблюдения.

Регенерация

11. Ученые из Австралии разработали биоразлагаемые мезопористые наночастицы алюмосиликата кальция для восстановления костных дефектов. Материал активирует уже присутствующий в организме трансформирующий ростовой фактор TGF-β1, который способствует привлечению костеобразующих стволовых клеток и их дифференцировке, не требуя введения внешнего фактора роста. В доклинической модели крупных дефектов черепа при использовании материала CaAl-DMSN у крыс через восемь недель образовалось примерно на 80% больше новой костной ткани, чем в контрольной группе.

Метаболизм

12. Ингибиторы SGLT2 – современная группа препаратов для лечения сахарного диабета. Однако их применение ассоциировано с развитием такого жизнеугрожающего состояния, как кетоацидоз. Исследователи проанализировали данные национальных регистров Швеции, Дании и Норвегии о 282 282 пациентах с диабетом 2 типа, получавших ингибиторы SGLT2. За время наблюдения, медиана которого составила 1,3 года, зарегистрировали 1452 случая кетоацидоза. Наиболее значимыми факторами риска были высокий уровень гликированного гемоглобина, недостаточность питания, перенесенный ранее кетоацидоз и недавняя гипогликемия. Чаще всего кетоацидозу сопутствовала инфекция, также была показана связь со злоупотреблением алкоголем, нарушением функции почек, инсультом, «острым животом» и крупными хирургическими операциями. При этом риск развития кетоацидоза сохранялся на всем протяжении лечения. Авторы считают, что такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и делать паузы в лечении во время острых заболеваний.

Бактериология

13. Ученые из США показали, что представитель микробиома мочевых путей Actinobaculum massiliense способен синтезировать андрогены из их предшественников. Из мочи мужчин перед биопсией простаты выделили три штамма A. massiliense, обладавших 17β-гидроксистероиддегидрогеназной активностью. Один из штаммов превращал DHEA через андростендион и андростендиол в тестостерон. Исследователи выявили отвечающие за этот путь гены dirA и dirB: первый кодирует многофункциональный фермент, второй — 17β-HSDH. Открытие показывает, что бактерии мочевых путей могут участвовать в локальном метаболизме стероидов. Возможное влияние микробных андрогенов на андрогензависимые заболевания, включая рак простаты, еще предстоит изучить.

Генетика

14. Исследователи из Испании и США выяснили, что алгоритмы оценки функционального эффекта генетических вариантов систематически учитывают различия в частоте возникновения мутаций как признак их биологической значимости. Многие модели опираются на эволюционную консервативность последовательностей, однако она отражает не только отбор, но и вероятность появления мутаций. Поэтому варианты в участках с низкой мутабельностью чаще переоцениваются как повреждающие, а в высокомутабельных — как более безвредные. Экспериментальные данные также выявили реальную «мутационную устойчивость»: более вероятные аминокислотные замены в среднем слабее нарушают стабильность белка. Однако этого эффекта недостаточно, чтобы объяснить смещение в ответах алгоритмов. Авторы предлагают явно учитывать вероятность мутаций при разработке будущих моделей, чтобы избежать недооценки патогенности некоторых вариантов.