Поиск препаратов для остановки преждевременных родов и другие новости недели

Клеточный атлас липидов головного мозга

1. Швейцарские ученые собрали первый детальный атлас липидов всего головного мозга мыши. Они показали, что липиды образуют строгий, упорядоченный узор, совпадающий с известной анатомией мозга и определяющий границы, которые не заметны при анатомическом рассмотрении. С помощью масс-спектрометрии с лазерной десорбцией и ионизацией (MALDI) команда измерила 172 липида на 109 срезах от 11 мышей и, преобразовав около семи миллионов отдельных измерений в трехмерную модель, разделила мозг на 539 «липизон» — территорий с собственным липидным паттерном. Атлас также раскрыл неоднородность белого вещества, ранее считавшегося довольно однородным, и обнаружил химические границы в сосудистом сплетении и стенках внутренних полостей мозга. У беременных самок зафиксировали масштабную перестройку липидов — особенно в коре и в белом веществе, где резко вырос уровень ключевого компонента миелина галактозилцерамида, — что говорит о постоянной подстройке липидов под меняющиеся нужды организма. Атлас доступен онлайн

Ожирение и иммунные клетки

2. Ученые из Боннского университета (Германия) выяснили, почему ожирение нарушает работу иммунных клеток жировой ткани. Избыток свободных жирных кислот при высокожировой диете подавляет во врожденных лимфоидных клетках 2 типа (ILC2) ацетил-КоА карбоксилазу 1 (ACC1), ключевой фермент для поддержания их метаболизма и функции. Это ведет к нарушению метаболизма и функции ILC2, разрастанию и воспалению жировой ткани, повышая риск диабета. Добавление предшественника NAD+ никотинамидрибозида восстанавливает работу ILC2 и здоровье жировой ткани. Авторы подчеркивают: терапия ожирения и диабета должна учитывать влияние на метаболизм иммунных клеток, иначе она может быть неэффективной.

Инфекции и экосистемы

3. Ученые проанализировали 58 318 вспышек 32 инфекционных заболеваний в 169 странах и обнаружили четкий человеческий отпечаток в их географии. Риск вспышек обычно выше там, где люди и скот живут рядом с сильно фрагментированными лесными экосистемами — например, лесами, разделенными поселениями или фермами. Для трансмиссивных болезней, передающихся комарами, клещами и блохами (денге, болезнь Лайма, малярия, лихорадка Зика), особенно отчетливо проявилась связь с фрагментацией экосистем и долгосрочным снижением осадков, тогда как для прямо передающихся зоонозов (коронавирусы, Эбола, оспа обезьян) единых экологических предикторов не нашлось — влияние вырубки лесов, потепления и интенсификации сельского хозяйства сильно различается между заболеваниями. Это, по словам авторов, ставит под сомнение представление о едином наборе экологических драйверов роста новых инфекций и требует данных, специфичных для конкретных болезней и регионов. Самым устойчивым фактором оказалась доступность здравоохранения: шансы регистрации вспышки снижались в среднем на 32% на каждый дополнительный час пути до ближайшего медучреждения, а значит, видимые «горячие точки» во многом отражают силу систем надзора и здравоохранения, а не обязательно наибольшую распространенность инфекций. Авторы призывают к более активному и целостному подходу, сочетающему укрепление систем здравоохранения, глобальную координацию надзора и экосистемные меры.

Выдыхаемый воздух для диагностики

4. Анализ выдыхаемого воздуха может повысить точность неинвазивной стратификации пациентов с обнаруженными при КТ легочными узелками. В исследовании австралийских ученых две взаимодополняющие платформы — электронный нос (eNose) и газовая хромато-масс-спектрометрия (GC-MS) — продемонстрировали надежное разделение злокачественных и доброкачественных образований, особенно в сочетании с клиническими данными. Для eNose результат вырос с 0,67 (только клиника) до 0,88 (клиника + сенсоры), для GC-MS — с 0,73 до 0,96. При этом среди злокачественных случаев преобладала аденокарцинома (47,3%), а среди доброкачественных — радиологически стабильные или уменьшающиеся образования (36%). Однако внутренняя валидация выявила заметное снижение этих показателей, что указывает на необходимость более крупных многоцентровых исследований.

Гормональная терапия

5. Женщины в постменопаузе, принимающие гормональную терапию в таблетированной форме, подвержены повышенному риску венозной тромбоэмболии, ишемического инсульта и инфаркта миокарда — к таким выводам пришли авторы датского общенационального исследование, охватившего почти 40 тысяч случаев тромботических событий у женщин 50–69 лет. При этом риск тромбоза сохранялся при любых дозах и длительности перорального приема, а длительный прием высоких доз эстрадиола (более 1 мг/сут) дополнительно повышал вероятность инсульта и инфаркта. Трансдермальная терапия (пластыри, гели, спреи), напротив, не была связана с ростом тромботических рисков, за исключением комбинированной циклической формы, увеличивавшей риск инфаркта миокарда.

Лекарство от преждевременных родов

6. Исследователи из США провели скрининг 1191 одобренного FDA препарата и выявили несколько кандидатов, пригодных для дальнейшей оценки в качестве средств против преждевременных родов. Два из них — фосапрепитант димеглумин и циклесонид — показали благоприятный терапевтический индекс и эффективность ex vivo, а в комбинациях с индометацином, ивермектином, атозибаном или нелфинавиром мезилатом продемонстрировали синергизм. В мышиной модели преждевременных родов апрепитант, циклесонид и четыре синергичные комбинации не только отсрочили роды до срока и увеличили выживаемость, но и улучшили созревание кожи и легких у новорожденных, что обосновывает дальнейшую доклиническую разработку препаратов для остановки преждевременных родов.

Рассеянный склероз

7. Препарат камувудин-9 (K-9), производное нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, показал защитный и терапевтический эффект на мышиной модели рассеянного склероза: он предотвращал дальнейший неврологический дефицит, обращал вспять уже развившиеся паралич и потерю зрения, сохранял миелин и аксоны в спинном мозге и блокировал рост уровня легкой цепи нейрофиламента в сыворотке, подавляя активацию двух инфламмасом через нарушение взаимодействий NLRP3–NEK7 и NLRP3–NLRC4. Кроме того, анализ трех человеческих когорт показал, что прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при ВИЧ (для доконтактной профилактики ВИЧ или при гепатите B) связан с более низкой заболеваемостью рассеянным склерозом и снижением частоты рецидивов, что говорит о перспективности дальнейшего изучения K-9 как средства терапии этого заболевания.

Складчатость коры у приматов

8. Неокортекс приматов, как правило, крупный и складчатый, однако у обыкновенной игрунки Callithrix jacchus он вторично упрощен и почти лишен извилин, что делает этот вид удобной эволюционной моделью для изучения того, как развитие мозга может идти по пути уменьшения размеров и складчатости коры. Немецкие ученые выяснили, что уменьшение и упрощение неокортекса у игрунки связано с согласованными изменениями в биологии нейральных клеток-предшественников. Они сравнивали мозговые органоиды игрунки и человека, анализировали неокортикальную ткань плода игрунки и показали, что одни клетки-предшественники делятся заметно медленнее, чем у человека, а другие имеют более простое строение с меньшим числом отростков и потому менее пролиферативны. Временной интервал, в течение которого клетки могут быстро размножаться, тоже короче. В результате производится меньше нейронов, что и ограничивает размер и складчатость коры.

Эволюция рукокрылых

9. Международный коллектив ученых (137 исследователей из 64 стран) опубликовал в Nature крупнейшее совместное исследование геномов и окаменелостей летучих мышей. Они проанализировали 103 генома, включая 42 новые хромосомные сборки, охватывающие все 21 семейство рукокрылых, а также 44 ископаемые формы. Это позволило уточнить филогению (Myzopodidae — самая ранняя ветвь Vespertilionoidea, Emballonuroidea и Vespertilionoidea — сестринские группы), восстановить 26 предковых хромосом и объяснить, почему прежние филогенетические построения вводили в заблуждение. Согласно результатам, летучие мыши и машущий полет, вероятно, возникли в Европе в позднем палеоцене (около 65 млн лет назад), откуда их потомки расселились в Африку, а затем независимо — в Америку, Азию и Австралию. Положение ископаемой летучей мыши Vielasia в древнейшей кладе Eochiroptera показывает, что гортанная эхолокация возникла еще до расхождения линий, ведущих ко всем современным семействам рукокрылых. Иными словами, эта способность появилась у самых истоков эволюции летучих мышей, а не была «изобретена» независимо разными группами позже.

«Прыгающий» ген

10. Ученые из Китая и США обнаружили, что человеческий ген BC200, важный для работы нейронов, одновременно остается мобильным элементом, способным перемещаться и встраиваться в геномы. Как сообщается в журнале Science, BC200 произошел от транспозона миллионы лет назад, но, в отличие от большинства «одомашненных» мобильных элементов, не утратил способность к размножению. Он продолжает создавать новые копии у приматов и даже недавно мигрировал в человеческий поксвирус контагиозного моллюска (MCV) после заражения менее 160 тысяч лет назад. Исследователи предполагают, что ген мог «прыгать» в клетках кожи — единственных, которые, как известно, заражает MCV, — и планируют выяснить, не использует ли вирус BC200 для манипуляции клетками хозяина и не вызывает ли его активность мутации при раке. Таким образом, BC200 стирает грань между геном и транспозоном, сочетая стабильную функцию с сохраняющейся мобильностью.

Онкология

11. В фазе 2 клинического исследования, проведенного командой ученых из Дании и США, пероральный прием витамина C (1000 мг/сут) в течение года у пациентов с клональной цитопенией неопределенного значения (предлейкозное состояние) или миелодиспластическим синдромом (рак крови) не изменил основной показатель — скорость роста аномальных клеток крови, однако сопровождался меньшим числом нежелательных явлений (33% против 57% в группе плацебо), сдвигами в уровнях воспалительных цитокинов, ассоциированными с лучшими исходами, и значимо большей выживаемостью через три года наблюдения. Авторы продолжат наблюдения в третьей фазе КИ.

12. Ретроспективный анализ более чем 20 000 историй болезни, проведенный исследователями из США, показал, что пациенты, получающие ингибиторы контрольных точек (ИКТ) и комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ) для лечения тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений, подвержены повышенному риску серьезных инфекций. Среди 142 пациентов, получавших стероиды и как минимум два нестероидных иммуносупрессанта, инфекционные осложнения развились у 52%, причем почти половина из них была тяжелыми, угрожающими жизни или фатальными. Оппортунистические инфекции, чаще всего вызванные цитомегаловирусом, ассоциировались с назначением более двух препаратов ИСТ, а повышенный риск отмечен у пациентов 65 лет и старше, тогда как иммуноопосредованные нежелательные явления, затрагивающие сердце и сосуды, были связаны с неоппортунистическими инфекциями. Авторы подчеркивают необходимость разработки четких рекомендаций по скринингу и профилактике инфекций у этой уязвимой группы пациентов.

13. Ученые из США разработали анитокабтаген аутолейцел (анито-цел) — аутологичный CAR-T-препарат, нацеленный на антиген созревания B-клеток (BCMA), с синтетическим D-доменным связывателем для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. В фазе 1 КИ у пациентов после трех и более линий терапии препарат показал высокую эффективность. Все 38 получивших лечение пациентов отвечали на него: у 79% наблюдался полный ответ, 24-месячная выживаемость без прогрессирования составила 57%, а 36-месячная общая выживаемость — 65%. При этом у пациентов, получавших рекомендованную дозу фазы 2 (100×10⁶ CAR+ T-клеток), синдром высвобождения цитокинов был только 1–2 степени, синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), 1-2 степени и выше встречался у 16% пациентов, а нежелательных не-ICANS или отсроченных нейротоксических эффектов не наблюдалось.

14. Ученые из США разработали наночастицы, нагруженные лекарствами и нацеленные на P-селектин — маркер небольшой популяции стареющих макрофагов, которые поддерживают фиброз и подавляют иммунный ответ вокруг опухоли. Эти клетки составляют всего 3–5% фиброзной ткани, но их устранение или «отключение» сигналов растворяет защитную рубцовую ткань и снимает подавление иммунитета, благодаря чему иммунотерапия ингибиторами контрольных точек начинает работать даже в ранее резистентных опухолях печени и легких. Наночастицы покрыты фукоиданом — природным сахаром из бурых водорослей, который связывается с P-селектином, что позволяет доставлять навитоклакс или dBET6 точно в сенесцентные макрофаги, избегая токсичности. Авторы отмечают, что аналогичные макрофаги найдены при раке груди и толстой кишки, а также при остеоартрите и ревматоидном артрите, что расширяет способы применения новых частиц.