Умер еще один ребенок, участвовавший в клиническом исследовании генной терапии

В Китае погиб ребенок, участвовавший в испытаниях генного редактирования для терапии миодистрофии Дюшенна. Это произошло более года назад, но официально об этом было объявлено только сейчас.

Разработчик, компания HuidaGene из Шанхая, исследует различные генотерапевтические технологии. В 2024 году мы упоминали о ее разработках в области транс-сплайсинга (вид редактирования РНК, при котором соединяются две разных РНК). В 2025 году директор HuidaGene Элвин Люк представил на конференции Американского общества генной и клеточной терапии в Новом Орлеане результаты клинического испытания CRISPR-терапии мышечной дистрофии Дюшенна — одного из первых в мире. Впечатляющими результаты не были, скорее было неясно, сработала ли вообще терапия у первых двух пациентов. Но, по словам Люка, собранные данные обнадеживали, и в планах компании было тестирование более высокой дозы препарата.

После этого HuidaGene за 15 месяцев не выпустила ни одного нового пресс-релиза. Летом 2025 года уволился Элвин Люк и технический директор Ти Джей Крэдик. В феврале на ClinicalTrials.gov появилась информация о том, что исследование «завершено».

После повторных запросов 5 августа HuidaGene опубликовала обновленную информацию: исследование было прекращено после того, как умер мальчик, получивший препарат для редактирования. Ранее Люк признавал в интервью вебсайту STAT News, что имело место «серьезное неблагоприятное событие», и что он настаивал на раскрытии информации. В мае новый генеральный директор HuidaGene Фансинь Ли заявил, что компания планирует опубликовать полные результаты клинических исследований «очень скоро».

Это не первый случай, когда испытания генной терапии в Китае заканчиваются плохо и вызывают вопросы по поводу того, как это могло произойти. Недавно PCR.NEWS писал о смерти шестилетней девочки, получившей препарат для генного редактирования нейронов мозга. Проблемы затрагивают не только генную терапию или редактирования генома. Терапия болезни Альцгеймера с помощью микрохирургической операции начала применяться в клинике до того, как получила строгие доказательства эффективности, и сейчас изобретатель этой операции находится под арестом, причем неизвестно, какое обвинение ему предъявлено. В СМИ появляются заголовки вроде «Китайский биотехнологический бум под угрозой?»

Сделаем отступление, чтобы разобраться, какова сейчас ситуация с генной терапия миодистрофии Дюшенна. (Неспециалисты в этой области могут пролистать следующую главку. Суть в том, что некоторые подходы к терапии уже существуют, тем не менее новые эффективные варианты будут крайне востребованы.)

Доставка гена, редактирование РНК и ДНК и многое другое

Миодистрофия Дюшенна (МДД) — неизлечимое заболевание, поражающее преимущественно мальчиков. Симптомы мышечной слабости обычно появляются в раннем возрасте, а к 12 годам большинство больных теряют способность ходить, развивается поражение миокарда и дыхательных мышц. Болезнь вызывается мутациями в гене DMD белка дистрофина, находящемся в коротком плече Х-хромосомы. Дистрофин отвечает за соединение актина мышечного волокна с внеклеточным матриксом. Он действует как амортизатор, защищающий сарколемму (мембрану мышечной клетки) от повреждений при сокращении мышечных волокон. Нарушение функции дистрофина приводит к некрозу мышечных клеток.

Ген дистрофина DMD — один из самых длинных человеческих генов: 2,24 млн. пар нуклеотидов, 79 экзонов, соответственно, велико разнообразие мутаций, повреждающих ген. Длина зрелой мРНК гена DMD (без интронов) — 14 тысяч пар нуклеотидов. При этом максимальный размер ДНК, упаковываемой в капсид аденоассоциированного вектора (ААВ), — около 5 т.п.н. (Есть вирусные векторы с большей емкостью, но AAV считаются одними из самых безопасных для генной терапии.) Чтобы обойти эту сложность, применяют разные методы, например, доставку фрагментов гена в двух вирусных частицах (с последующим соединением фрагментов дистрофина по механизму интеинового белкового сплайсинга либо восстановлением полноразмерного гена).

Другой вариант — упаковка гена, кодирующего укороченный белок, минидистрофин или микродистрофин. Укороченные варианты дистрофина могут быть функциональны; известны клинические случаи, когда у пациента экспрессировался такой белок, и он сохранял способность ходить с опорой до пожилого возраста. Активность генноинженерных укороченных дистрофинов зависит от конструкции, а преимущество их в том, что их гены помещаются в ААВ. Например, ген микродистрофина доставляет в клетки мышц препарат Элевидис (деландистроген моксепарвовек) от Sarepta Therapeutics, который за 2025 год принес компании почти 900 млн долларов. (В то же время были сомнения по поводу безопасности: три пациента умерли, и случаи острой печеночной недостаточности могли быть связаны с терапией.)

Есть и другие методы, помимо генозаместительной терапии, то есть доставки рабочей копии гена в клетку. Можно воздействовать на мРНК, считанную с мутантного гена, например, удалить из нее поврежденный экзон с помощью морфолиновых псевдоолигонуклеотидов. Однако препараты на основе олигонуклеотидов не устраняют первопричину болезни, и пациент должен принимать их всю жизнь.

Наконец, существует возможность редактирования гена DMD (об этом рассказывал Александр Лавров на NGS 2026). Миодистрофия Дюшенна–Беккера, самая распространенная форма заболевания, может вызываться делециями, сдвигом рамки считывания, возникновением преждевременного стоп-кодона. Если «поломать поломку» — тем или иным способом убрать из самого гена дефектный участок — возможно, клетка начнет производить функциональный дистрофин, и единственное вмешательство даст эффект, длящийся в течение жизни.

Есть и другие варианты — например, редактирование регулятора, которое повышает экспрессию утрофина — белка, функционально похожего на дистрофин, вставка в геном целой кДНК (ДНК-копии матричной РНК) гена DMD, или исправление точечной мутации с помощью редактора оснований. Но это новые подходы, и они пока далеки от клинического применения. Существует также клеточная терапия, замедляющая прогрессирование болезни, и она уже достигла стадии 3 КИ.

Ключевыми проблемами генной коррекции миодистрофии Дюшенна остаются малая емкость ААВ векторов, их иммуногенность в высоких дозах (при CRISPR-Cas-редактировании эта проблема усугубляется тем, что белок Cas имеет бактериальное происхождение) и появление антител к вирусу, осложняющее повторную терапию. В каждом конкретном случае применения CRISPR-Cas также необходимо ответить на вопросы о возможном нецелевом редактировании и о том, насколько полно восстановилась функция белка. Доставка в мышцы, включая миокард, — сама по себе непростая задача. Для трансформации всех мышц требуется высокая доза вируса, и применение таких доз опасно.

Особенности регуляторики

В своем пресс-релизе компания HuidaGene сообщила, что мальчик умер от острого респираторного дистресс-синдрома, развившегося в результате тяжелой иммунной реакции на вирус. (У трех других участников дистресс-синдрома не было.)

«Полные результаты этого исследования были представлены на экспертную оценку в январе 2026 года, а дополнительные научные подробности будут обнародованы после выхода статьи, — говорится в пресс-релизе HuidaGene. — О происшествии было сообщено в соответствии с применимыми этическими нормами и процедурами надзора за исследованиями больницы в установленные сроки после того, как учреждение узнало о нем, в соответствии с надлежащей клинической практикой. Первоначальные и последующие отчеты были представлены в рамках этих процедур».

Почему речь идет о больнице? Как сообщается, компания HuidaGene имела возможность начать исследования своей терапии, поскольку в Китае существует регуляторный путь, позволяющий больницам делать это без надзора государственных регулирующих органов.

Упрощенная процедура регулирования, применяемая в Китае, известна как «испытания, инициированные исследователями» (IIT). Они могут быть начаты без одобрения регулятора — Национального управления по медицинским продуктам (NMPA). Предполагается, что это позволяет опытным врачам быстро тестировать новые экспериментальные лекарства, а компаниям — оперативно оценивать перспективы. За последние два года первые результаты IIT помогли привлечь миллиарды долларов на разработку.

В США инвесторы, руководители и видные ученые начали выступать за принятие некоторых элементов этой системы, чтобы сохранить конкурентоспособность США в сфере биотехнологий и помочь детям с редкими и редчайшими заболеваниями, препараты для которых трудно или невозможно создать в рамках существующих правил. Дополнительным стимулом стал блестящий успех 2025 года — персонализированное редактирование для Кей-Джея Малдуна, маленького мальчика с нарушением метаболизма.

Киран Мусунуру, первый автор статьи о лечении Кей-Джея, и ее последний автор Ребекка Аренс-Никлас, в декабре 2025 года опубликовали статью под названием «Как создать персонализированные платформы для редактирования генов: следующие шаги на пути к интервенционной генетике». В ней говорилось о возможной реорганизации клинических исследований персонализированной терапии: например, пациентов с различными мутациями (которым, соответственно, нужны разные редактирующие конструкции) можно объединить в одном КИ, так как данные по биораспределению, токсичности и проч. для них отличаться не будут.

Еще один участник этой работы, Федор Урнов, в 2024 году писал о том, что действующие правила регуляторики убивают главное преимущество CRISPR-Cas — возможность легко изменять редактирующую конструкцию под любую задачу. Необходимость заново полностью тестировать редактор, нацеленный на другую мишень в гене, он сравнил с необходимостью заново сертифицировать пиццерию при изменении одного ингредиента в начинке. В январе Дженнифер Дудна и Федор Урнов основали стартап Aurora Therapeutics для масштабирования персонализированной CRISPR-терапии с целью массового применения, в частности, для лечения фенилкетонурии. (Правда, совсем недавно Aurora Therapeutics остановила этот проект, возможно, из-за конкуренции с Beam Therapeutics.)

Обсуждения возможных перемен велись с конца прошлого года, а в этом году FDA представила на обсуждение схему ускоренного одобрения препаратов для персонализированной генной терапии. Теперь, когда китайская система обнаружила уязвимость, остается вопросом, не повредит ли это внедрению измененных и упрощенных процедур в других странах.

«Меня беспокоит отсутствие прозрачности», — сказал Киран Мусунуру в комментарии для STAT по поводу смерти мальчика в клинических исследованиях компании HuidaGene. Он подчеркнул, что компания должна была опубликовать результаты в виде препринта несколько месяцев назад: «Таких событий может быть много, и мы об этом даже не подозреваем». «Нельзя сказать, что подобные вещи не могут произойти или не происходят в традиционных клинических испытаниях, но создается впечатление, что в IIT это гораздо более вероятно».

Китай принимает меры, чтобы сделать IIT более контролируемыми. В мае NMPA издало «приказ 818», согласно которому IIT могут проводиться только в ведущих больница категории 3А. Эти больницы должны самостоятельно провести доклинические оценки безопасности и эффективности и получить разрешение этического комитета учреждения.

Десять или сто триллионов вирусов?

Компанию HuidaGene основал в 2018 году Хуэй Ян, исследователь генного редактирования редактирования генов из Китайской академии наук. К 2025 году она инициировала в рамках IIT испытания нескольких различных методов редактирования ДНК и РНК.

Другие компании так далеко не заходили. Vertex Pharmaceuticals почти десять лет пыталась разработать лечение мышечной дистрофии Дюшенна с помощью CRISPR, но продвижению помешало отсутствие эффективной и безопасной доставки. (И год назад она объявила, что прекращает работать с ААВ-векторами на фоне общих проблем с безопасностью.)

Несчастные случаи, похожие на тот, что произошел в клиническом исследовании HuidaGene, описывались и ранее. Мужчина 27 лет умер, получив препарат для редактирования, который активировал транскрипцию изоформы дистрофина (Dp427c, который обычно экспрессируется в коре мозга). Доза препарата составляла 10¹⁴ векторных геномов на килограмм массы тела. Надо отметить, что генозаместительная терапия миодистрофии Дюшенна в таких и более высоких дозах у многих пациентов не вызывает серьезных побочных эффектов.

Препарат HuidaGene (HG302) представлял собой один AAV-вектор, в котором доставлялся усовершенствованный (маленький и точный) редактор CRISPR/hfCas12Max, нацеленный на сайт сплайсинга в 51-го экзона гена DMD. По заявлению компании, препарат хорошо показал себя в исследованиях на животных. Как заявлял Эдвин Люк в 2024 году, его высокая эффективность позволяет снизить дозу с 10¹⁴ до 10¹³ вирусных геномов на килограмм, что повышает безопасность.

Действительно, в HuidaGene начали с низких доз, но в мышцах первых пациентов выработалось лишь следовое количество дистрофина, как и сообщил Люк на конференции Американского общества генной и клеточной терапии. В интервью STAT он сказал, что в дальнейшем будет испытана доза 100 триллионов вирусных геномов на килограмм массы тела пациента, то есть те же самые 10¹⁴ — уровень, при котором появляется риск серьезных побочных эффектов.

На безопасность также может влиять чистота вирусного препарата. Неясно, осуществлялось ли производство препарата для IIT в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP).

Специально напомним, что генноредактирующий препарат для «бэби Кей-Джея» был совершенно другим. Редактирующая конструкция доставлялась не в вирусе, а в липидных наночастицах, доставка осуществлялась в клетки печени, ребенок вначале получил низкую дозу, затем высокую, и все это происходило под контролем американского регулятора — FDA. Если по итогам этих событий нужно что-то запретить, то, наверное, не генную терапию в целом, а IIT.

Эдвин Люк в электронном письме STAT призвал не экстраполировать результаты отдельных случаев на генное редактирование в целом, однако признал, что его взгляды на перспективы лечения мышечной дистрофии Дюшенна с помощью CRISPR изменились: «Первая программа по-прежнему "обещает быть перспективной в долгосрочной перспективе. В то же время опыт, накопленный в рамках нескольких программ, показал, что достижение клинически значимого терапевтического окна для системного введения остается серьезной научной и медицинской проблемой, требующей дальнейших инноваций».

Новый генеральный директор HuidaGene Фансинь Ли, заявил в мае, что компания внесла ряд изменений в свои плагны. Она сократила объемы производства «в основном из-за бюджетных ограничений, а также из соображений безопасности», и отказалась от испытаний, предполагающих системное введение больших объемов вируса. Вместо этого они сосредоточатся на непосредственном введении небольших количеств вируса в мозг или глаз, а также будут преимущественно проводить IIT вместо дорогостоящих клинических испытаний третьей фазы.