Шестилетняя девочка умерла после экспериментальной генной терапии

Испытания на животных

В феврале 2026 года журнал Nature опубликовали статью о терапии cиндрома Снейдерса Блока — Кампо методом генного редактирования, испытанной на животных. Работу возглавлял Цю Цзилун, нейробиолог из центра изучения мозга Шанхайского университета — исследовательского института Сунцзян. Журнал сопроводил статью положительным комментарием. Китайские СМИ сообщили о «новой терапии аутизма», изобретенной исследователями из КНР, российские СМИ это перепечатали. Статья выглядела респектабельно, никому не казалось, что с ней что-то не так.

Синдром Снейдерса Блока — Кампо (SNIBCPS), впервые описанный в 2018 году, вызывается патогенными вариантами гена CHD3. Белок CHD3 вместе с другими белками того же семейства CHD4 и CHD5 образует основной компонент комплекса ремоделирования нуклеосом и деацетилазы (NuRD), который модулирует структуру хроматина (то есть открытость участков ДНК) и играет важную роль в регуляции клеточного цикла и дифференцировке эмбриональных стволовых клеток. CHD3 необходим для развития коры головного мозга, его дефицит нарушает дифференцировку и миграцию кортикальных нейронов. Синдром Снейдерса Блока — Кампо проявляется умственной отсталостью, аутистическим поведением и двигательными нарушениями, характерными чертами лица и другими нарушениями. У людей с этим синдромом может быть аномальный размер головы — необычно большой или, реже, маленький. Заболевание редкое, в мире немногим более 200 случаев (в России недавно описан один).

Исследователи из Шанхайского университета создали гуманизированную мышиную модель синдрома Снейдерса Блока — Кампо — получили мышей с заменой С на Т в определенном положении гена CHD3, из-за чего в белке вместо аргинина находится аминокислота триптофан (мутация R1025W). В поведении таких мышей были аутичные черты, они издавали мало звуков, их не привлекали новые предметы. Затем исследователи продемонстрировали, что редактирование мутации приводит к восстановлению уровня белка CHD3 и смягчает поведенческие нарушения, в частности, мыши начали проявлять больше интереса к незнакомым объектам, чем к знакомым.

Для редактирования использовали редактор оснований, заменяющий А на G (а в другой цепи ДНК, соответственно, T на C, ликвидируя патогенную мутацию.) Гены редактирующей конструкции доставляли в мозг в двух аденоассоциированных вирусах (AAV), так как в геноме одного вируса она не помещалась. В одном вирусе находился ген N-концевого участка nCas9, в другом — ген С-концевого участка и ген направляющей РНК. После экспрессии две половины белка соединялись с помощью интеинового сплайсинга. Исследователи подтвердили, что у обезьян после интратекального введения вирусов редактор оснований активно экспрессировался в нейронах.

Что не вошло в статью

Как мы теперь знаем, в статью не попала информация о клиническом испытании. Аналогичное лекарство 23 марта 2025 года ввели шестилетней девочке. За месяц до этого, 25 февраля, в США первую дозу генноредактирующего лекарства получил маленький Кайл Малдун, «бэби Кей-Джей» — ребенок с редким метаболическим заболеванием, недостаточностью фермента карбамоилфосфатсинтетазы 1 (CPS1). Лечение Кей-Джея называли одним из главных достижений 2025 года. А о китайском терапевтическом вмешательстве новостей не появилось.

Запись о клиническом исследовании на ClinicalTrials.gov не обновлялась с марта. Через год вышла статья в Nature, о которой говорилось в начале. Но в этой статье не упоминалось клиническое испытание с участием ребенка, зато говорилось, что мышиные модели «полезны для оценки улучшения фенотипа, но не позволяют дать рекомендации по клинической дозировке или применению у людей» и «преодоление разрыва между доклиническими исследованиями и клиническим применением остается серьезной проблемой». Авторы также указывали, что приоритетом остается улучшение доставки редактирующей конструкции, например, в одном векторе, с применением миниатюрных ортологов Cas, или в липидных наночастицах, тропных к ЦНС. (При лечении Кей-Джея для доставки использовали как раз липидные наночастицы, но это была доставка в печень, а не в нейроны)

Теперь журнал Science и Retraction Watch (блог, отслеживающий отзыв научных статей и связанные темы) опубликовали результат расследования. Через семь дней после того, как девочке ввели в спинномозговую жидкость триллионы вирусов с генами редактора, она умерла от тяжелой иммунной реакции, связанной с терапией.

Science напоминает, что в 2023 году, после скандала с Хэ Цзянькуем, в Китае были приняты «Меры этической экспертизы биологических и медицинских исследований с участием людей» — новые, более жесткие правила, регламентирующие внесение изменений в человеческие клетки. Тем не менее слабый контроль за клиническим исследованием, в котором пострадал ребенок, и отсутствие публичного сообщения о смерти пациентки внушает тревогу.

По оценке экспертов, которых привлекли Science и Retraction Watch, Цю и его команда преуменьшили риски испытаний, описывая их родителям и проигнорировали сигналы безопасности в исследованиях на животных; данные, приведенные в статье об испытаниях на животных, следует пересмотреть.

Как Цзилун Цю, так и Шанхайский университет и больница Синьхуа не ответили на запросы о комментариях.

Мэй

Родители девочки попросили не раскрывать их имена, но решили рассказать ее историю, потому что возмущены отсутствием реакции на ее смерть. Девочка, которую в статье называют псевдонимом Мэй («красивая» по-китайски) родилась в 2019 году. Когда ей было 4 года, воспитательница в детском саду, заметившая признаки задержки развития и особенности поведения, посоветовала родителям обратиться к врачам. После серии обследований секвенирование выявило мутацию в гене CHD3. Синдром у девочки был в легкой форме, дополнительные занятия отчасти скомпенсировали нарушения, но родители беспокоились, что с возрастом болезнь будет прогрессировать.

Цзилун Цю получил степень в Шанхайском институте биохимии и клеточной биологии, был постдоком в Калифорнийском университете (Сан-Диего), в 2029 году вернулся в КНР, где успешно работал. Вместе с другими китайскими учеными он подписал письмо, осуждающее эксперимент Хэ Цзянькуя. Сам он занимался поиском терапии РАС, имеющими доказанную генетическую основу, такими как синдром Ретта. Отец и мать Мэй узнали о нем через группу родителей детей с аутизмом в китайском месенджере WeChat. Когда они спросили о возможности терапии для их дочери, ученый дал оптимистическую оценку: «Честно говоря, если бы вы пришли ко мне в прошлом году, я бы не осмелился сказать, что мы можем это сделать, — сказал он. — Сейчас мы достигли переломного момента». Он сказал также, что так как больница Синьхуа – первоклассное учреждение, отсутствие катастрофических последствий гарантировано.

Цю сказал родителям, что хотя будет нужна высокая доза вируса и это повышает риски, введение в спинномозговую жидкость минимизирует опасность, поскольку вирус не попадет в почки и печень. Родители решились оплатить производство вирусов, включая эксперименты на мышах и приматах. (В опубликованной статье об экспериментах этот факт не упоминается.) Сумма оплаты оказалась существенно больше, чем обсуждалось первоначально, — родители и другие родственники вложили 860 000 долларов. Кроме того, Цю принимал от родителей дорогие подарки. Взимание платы за экспериментальную терапию запрещено китайским законодательством, о чем говорилось и в информированном согласии, которое подписала семья.

В то же время существовали очевидные специалистам проблемы с эффективностью и безопасностью. В экспериментах на приматах использовался не тот AAV-вектор, что на мышах, а вектор AAV9. Он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, но введение в спинномозговую жидкость снимало эту проблему. Невысокая эффективность проникновения в целевые клетки означала, что потребуется большая доза вирусов (Science пишет о сотнях триллионов, т.е. 10¹⁴ вирусных геномов, введенных девочке, обезьяны в статье получали дозы по 1200 или 300 мкл каждого вектора с концентрацией 10¹⁴ геномов вектора на миллилитр). Так как редактирующая конструкция упакована в два вируса, в клетку должны проникнуть оба, иначе ничего не получится.

В высокой дозе вводится и разрешенный препарат Золгенсма для лечения спинальной мышечной атрофии, который получили уже тысячи пациентов (1,1×10¹⁴ вирусных геномов на килограмм веса). Золгенсма (онасемноген абепарвовек) также содержит вектор на основе AAV9, вводится он внутривенно. Но этот вектор доставляет функциональную копию гена, а не редактор.

В январе 2025 года Цю Цзилун показал родителям Мэй рукопись статьи в Nature, в которой на тот момент еще присутствовали последовательности генов родителей и ребенка и планы персонализированной терапии. Среди иллюстраций были срезы мозга макак, получавших терапевтический AAV9. Редактор оснований нес красную флуоресцентную метку, и микрофотографии создавали впечатление, что он проник в 30% нейронов. Вероятно, это способствовало одобрению исследования этическим комитетом больницы. (Сейчас эти данные предлагается проверить, у экспертов к ним есть вопросы.)

У Мэй не обнаружили антител к вирусному вектору, которые могли бы стать противопоказанием для лечения. Чтобы предотвратить иммунный ответ, ей назначили короткий курс стероидного препарата преднизона, хотя существуют более мощные иммунодепрессанты. «Это решение, как и другие, могло бы привлечь больше внимания, если бы исследование было рассмотрено Национальным управлением по медицинским продуктам — китайским аналогом FDA — как спонсируемое коммерческими компаниями, а не как инициированное самими исследователями», — отмечает Science.

До начала лечения Мэй, в отчете компании PriMed, проводившей токсикологическое исследование сообщалось, что у всех четырех обезьян, получивших терапевтический вирус в низкой или высокой дозе, развилось умеренное или тяжелое поражение печени. У одной обезьяны были проблемы с почками, причем ни то, ни другое не упоминалось в статье об экспериментах на животных, которую опубликовал Nature.

После инъекции вирусов у Мэй поднялась температура, потом снизилась, но прекратилось мочеиспускание, упал уровень тромбоцитов. Вскоре она умерла. Через два дня этический комитет больницы пришел к выводу, что смерть девочки «определенно связана» с лечением и вызвана тромботической микроангиопатией — закупоркой мелких сосудов. Этот побочный эффект AAV-терапии известен для Золгенсма: пациентам, у которых появляются странные кровоподтеки на коже, кровотечения или проблемы с мочеиспусканием, рекомендуют немедленно обращаться к врачу.

Цю Цзилун был потрясен и выражал родителям сочувствие. Затраченные деньги, как пишет Science, семье вернули, но компенсации не предложили. В сентябре 2025 года больницу оштрафовали на сумму около $3600 за ненадлежащий надзор за исследованием и за то, что оно не было зарегистрировано в национальной базе данных как коммерчески финансируемое. Исследователи не отозвали статью из Nature, несмотря на просьбы родителей Мэй, которые не хотели, чтобы она ввела в заблуждение другие семьи. Из нее только убрали упоминания о КИ (Филипп Кампо, рецензент статьи Цю Цзилуна с коллегами и один из авторов статьи 2018 года, в которой впервые был описан синдром Снейдерса Блока — Кампо, сказал, что не заметил этих изменений, когда ему прислали текст повторно.)

Проблема контроля

После восторженных журналистских статей о «победе над аутизмом» родители Мэй подали жалобу декану университета и написали в Nature. Представители Nature сначала ответили, что этическими вопросами должен заниматься университет, затем — что журнал не знал о проблемах на момент публикации. Деканат университета объявил, что не будет принимать никаких мер в отношении Цю, кроме замечания.

Комментаторы вспоминают печально знаменитый случай 18-летнего Джесси Гелсингера, который в 1999 году участвовал в ранних испытаниях генной терапии в Пенсильванском университете и умер. У Джесси был поврежден ген орнитинтранскарбамилазы (OTC) — фермента, участвующего в метаболизме аммиака. Его болезнь не была смертельной и могла контролироваться диетой и медикаментами, и он получил большую дозу аденовирусного вектора (более опасного при внутривенном введении, чем AAV) — 3,8×10 ¹³ вирусных частиц, в несколько сотен раз больше, чем содержит аденовирусная вакцина от коронавируса, причем препарат вводился напрямую в артерию, ведущую к печени. Всего было 18 участников КИ, умер только Джесси.

После этого исследования генной терапии затормозились почти на десятилетие. Университет заплатил штраф в размере более полумиллиона долларов, Руководителю исследования Джеймсу Уилсону FDA запретило участвовать в исследованиях на людях, так как Джесси не было должным образом рассказано о побочных реакциях у приматов в доклинических исследованиях. Короче говоря, ответственность за смерть молодого человека понесли не только организаторы КИ, но и все научное направление.

Стоит заметить, что позднее именно Уилсон с коллегами разработали многие AAV-векторы, которые вытеснили аденовирусы из генной терапии. Уилсон и много лет спустя продолжал исследовать возможные причины смерти Джесси, он регулярно пишет о безопасности генной терапии. «Уже одни эти данные [о поражении печени у обезьян] должны были бы послужить поводом для проведения дополнительных исследований в более низких дозах, чтобы определить максимально переносимую дозу», — сказал он в комментарии для Science.

История Мэй ставит вопросы о том, следует ли вообще тестировать экспериментальные методы лечения на пациентах с несмертельными заболеваниями, а также о контроле добросовестности участников КИ, об их ответственности перед пациентами. И в очередной раз — о качестве и полноте данных, представленных в рецензируемых научных статьях.