Для восстановления мозга после инсульта необходим аденозиновый рецептор микроглии

Ишемический инсульт часто приводит к инвалидности: более 60% переживших инсульт страдают от тех или иных нарушений. Несмотря на то, что реперфузионная терапия восстанавливает кровоток в закупоренных артериях головного мозга, у многих пациентов развивается стойкое повреждение белого вещества — глубоких тканей ЦНС, состоящих преимущественно из аксонов, покрытых миелиновой оболочкой. Одобренных клинических методов лечения, которые направленно воздействуют на восстановление белого вещества, в настоящее время недостаточно.

Группа под руководством исследователей из Фуданьского университета в Шанхае продемонстрировала, что для спонтанной регенерации белого вещества после ишемического повреждения у мышей необходимы рецепторы аденозина 2A (A_2AR) в микроглии.

Инсульт приводит к образованию обломков клеток и миелина, за удаление которых отвечает микроглия — резидентные фагоциты головного мозга. Они поглощают обломки посредством эффероцитоза (вариант фагоцитоза, который обеспечивает удаление клеток, погибших по пути апоптоза, предотвращает воспаление и способствует репарации).

Поддержание целостности белого веществ а и его восстановление после инсульта зависит прежде всего от миелинизирующих клеток — олигодендроцитов и их клеток-предшественников. В то же время недостаточное снабжение глюкозой и кислородом после инсульта запускает сигнальный каскад, приводящий к апоптозу олигодендроцитов. Реперфузия не обращает этот процесс вспять, напротив, оксигенация увеличивает количество активных форм кислорода, повреждающих олигодендроциты и клетки-предшественники. Кроме того, активированная микроглия секретирует провоспалительные цитокины. Все эти патологические воздействия также подавляют образование новых олигодендроцитов из клеток предшественников, что приводит к стойкому угнетению ремиелинизации и реконструкции нейронных цепей.

В свою очередь, A_2AR микроглии опосредует противовоспалительные эффекты аденозина. Его экспрессия на иммунных клетках позволяет напрямую подавлять воспалительный процесс. Известно, что активация A_2AR может ослаблять воспалительное повреждение, в том числе при ишемически-реперфузионном повреждении печени. Однако эффекты этого рецептора в ЦНС зависят от варьируются в зависимости от типа экспрессирующих клеток и микросреды.

Авторы нового исследования получили мышей, у которых можно было избирательно удалять A_2AR в микроглии (нокаут, индуцируемый тамоксифеном). Удаление не влияло на тяжесть смоделированного ишемического повреждения, но нарушало ремиелинизацию и подавляло восстановление.

После этого исследователи активировали сигналинг A_2AR с помощью мицелл, содержащих агонист аденозиновых рецепторов CGS 21680, которые вводили внутривенно на ранней стадии реперфузии очага инсульта. (Мицеллы из ПЭГ и полилактата защищали от разрушения активное вещество, нестабильное in vivo, и успешно преодолевали гематоэнцефалический барьер.) У мышей, получивших лекарство, усилилось восстановление белого вещества, устойчиво улучшились когнитивные и сенсомоторные функции по сравнению с контролем.

Активация A_2AR повышает способность микроглии к эффероцитозу погибших клеток и миелиновых обломков в поврежденном белом веществе, объясняют авторы. В результате снижается воспаление, вызванное некрозом, усиливается высвобождение нейротрофических факторов — формируется микросреда, благоприятная для дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов и ремиелинизации. Кроме того, через A_2AR активируется HIF1α-зависимое перепрограммирование метаболизма, усиливающее гликолиз, — благодаря этому ткань мозга получает энергию для эффероцитоза.

Таким образом, A_2A-рецептор — критически важный регулятор опосредованного микроглией восстановления белого вещества мозга. Он может рассматриваться как перспективная терапевтическая мишень для усиления регенерации после инсульта.

Усиление циркадных ритмов помогает мышам восстанавливаться после инсульта