Усиление циркадных ритмов помогает мышам восстанавливаться после инсульта

Циркадным ритмам подчиняется транскрипция и трансляция генов, давление и пульс, сон и прием пищи. В мозге под циркадным контролем находится глимфатическая система — сеть периваскулярных пространств, обеспечивающая движение жидкости и удаление отходов из головного мозга. Пик интенсивности очистки мозга приходится на фазу сна, а оттока спинномозговой жидкости в лимфатическую систему — на активную фазу. Нарушение циркадных ритмов может помешать удалению отходов и нарушить гомеостаз. Такое нарушение может произойти, например, из-за инсульта. Было показано, что смена циркадных ритмов после инсульта отрицательно коррелирует с исходом восстановления. Исследователи из США и Дании предположили, что улучшение циркадной ритмичности и функции глимфатической системы может способствовать восстановлению после инсульта. Они опробовали так называемую хронотерапию на мышах.

Сначала авторы исследования подтвердили, что воздействие на циркадные ритмы может отразиться на работе глимфатической системы. Для хронотерапии они использовали малую молекулу KL001, модулятор циркадных часов, стабилизирующий криптохром. Экспрессия криптохрома достигает надира через 4 часа после выключения света (то есть после зейтгебера, ZT0), а пика в коре — в ZT16. Если давать KL001 в ZT4, то эффекта не будет, но в ZT16 это молекула значительно усиливала приток глимфатической жидкости. Если давать KL001 в течение 8 дней, повышается амплитуда ежедневных ритмов активности мышей. Также для хронотерапии использовали кормление с ограничением по времени.

У мышей вызвали инсульт и показали, что это значительно снизило амплитуду суточной активности. Приток глимфатической жидкости уменьшился. У мышей снижалась прочность хвата, они проходили меньшее расстояние и с меньшей скоростью в тесте с открытым полем. Через 1 и 3 дня после инсульта были выявлены повреждения мозга, которые значительно восстанавливались к 11-му дню.

KL001 начали давать мышам через 3 дня после инсульта, терапия длилась 8 дней. В результате объем повреждения после инсульта снизился, а циркадные ритмы восстановились, выросла прочность хвата. Кормление с ограничением по времени тоже усиливало приток глимфатической жидкости, помогало мозгу восстановиться после инсульта и повышало прочность хвата.

Инсульт вызывает нейровоспаление: выброс цитокинов и активацию иммунной системы. Авторы предположили, что хронотерапия улучшит работу глимфатической системы и снизит концентрацию цитокинов. Чтобы это проверить, уровни цитокинов в мозге измерили после введения KL001 и кормления с ограничением по времени. Действительно, уровни цитокинов снизились, после воздействия KL001 — значительно. В частности, после применения KL001 значимо снизились уровни IL-7, CXCL1 и TNF-α, была показана тенденция к снижению IL-1β, IL-4 и IL-17. Снижение уровней цитокинов в плазме крови было не таким выраженным.

Таким образом, как фармакологическая (KL001), так и поведенческая (кормление с ограничением по времени) хронотерапия снизили общий уровень цитокинов в головном мозге после инсульта, что коррелировало с улучшением глифатической функции. Это подтверждают предложенный механизм, согласно которому усиление циркадных ритмов смягчает нейровоспаление и способствует восстановлению после инсульта.

Ночной свет повышает риски болезней сердечно-сосудистой системы