Стволовые клетки крови «стареют» под влиянием психологического стресса

Психологический стресса является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и снижения иммунитета, в том числе иммунитета слизистых оболочек. В последнем случае может возникнуть дисбиоз, развиться воспаление и даже воспалительные заболевания кишечника. Было показано, что сигналы стресса и воспаления воздействуют на гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), но механизм неясен. Стресс ускоряет укорачивание теломер и клеточное старение, увеличивает биологический возраст. При старении ГСК теряют способность к самообновлению и чаще дифференцируются в клетки миелоидного ряда. Ранее было показано, что сигналы из центральной нервной системы регулируют активность ГСК через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Исследователи из Китая выяснили механизм такой регуляции.

Авторы работы использовали несколько мышиных моделей, стресс у которых вызывали разными способами, например, повреждением нерва или иммобилизацией. Наличие стресса у мышей подтвердили тесты (открытого поля, принудительного плавания и другие). У мышей, подвергнутых стрессу, снизилось число ГСК, и это снижение было связано с гибелью клеток. А оставшиеся клетки чаще дифференцировались в миелоидные, а не лимфоидные.

Костный мозг мышей, подвергнутых стрессу, пересадили мышам-реципиентам. Такие донорские клетки хуже заселяли организм реципиентов и восполняли популяцию лимфоидных клеток. Все это не относилась к мышам, подвергнутым хроническому умеренному стрессу, вероятно, слишком слабому для такого эффекта.

При стрессе снижалась нейронная активность в медиальной префронтальной коре (mPFC), передней поясной коре (ACC), околоводопроводном сером веществе (PAG) и дорсальном ядре ​​шва (DR). Активация центральной миндалевидной железы и латеральной хабенулы была зафиксирована в некоторых моделях стресса.

Воздействуя на эти области мозга, авторы показали, что подавление mPFC или PAG, но не ACC или DR, действовала на ГСК так же, как и психологический стресс. Напротив, активация mPFC или PAG способствовала выживанию ГСК и восстановлению их количества.

Состояние, в котором пребывают ГСК после стресса, похоже на старение. Авторы подтвердили, что транскриптомы ГМК при этих двух состояниях тоже были схожи. Так, в обоих случаях снижалась стволовость клеток, активировался окислительный стресс и воспаление. Были и отличия, например, при стрессе почти не активировались пути ответа на повреждения ДНК и сигнатуры клеточной адгезии.

В стрессовых условиях количество спермидина снижалось в сыворотке и костном мозге мышей. Этот полиамин участвует в регуляции аутофагии и геронтопротекции. Спермидин восстанавливал количество и функции ГСК у мышей с подавленной активностью mPFC или PAG.

По-видимому, в ГСК под влиянием стресса активируется ферроптоз. Авторы описали аномалии строения ГСК, подтверждающие начало ферроптоза; спермидин нормализовал морфологию клеток. Ученые продемонстрировали, что дисфункция ГСК при стрессе связана с нарушением аутофагии.

Ранее было показано, что микробиота кишечника участвует в выработке спермидина в организме. Пересадка микробиоты от доноров-мышей, подвергнутых стрессу, снижала уровень спермидина у мышей-реципиентов. Больше всего генов биосинтеза спермидина было у бактерии Lactobacillus reuteri. Ее популяция снижалась под влиянием стресса, а восстановление популяции повышало уровни спермидина и помогало справиться со стрессом.

При подавлении mPFC или PAG, а также под влиянием стресса снижалось чисто бокаловидных клеток, а экспрессия провоспалительных цитокинов в кишечнике росла; такой фенотип напоминает воспалительные заболевания кишечника. Снижалась выработка муцина, а именно муцин поддерживает рост L. reuteri.

Влияние подавления mPFC и PAG на кишечник опосредовано симпатическими нейронами, связанными с ростральной вентролатеральной медуллуй, а не блуждающим нервом.

После подавления mPFC или PAG изменения в кишечнике и снижение количества L. reuteri регистрируются уже через день, уровень спермидина снижается через три дня, затем идет перекисное окисление липидов в ГСК на седьмой день, снижение числа ГСК на 14-й и появление фенотипа, похожего на клеточное старение, на 28-й день.

Хронический стресс искажает слуховое восприятие у мышей