Гормон тимуса против инфламмейджинга

Хроническое воспаление в организме, усиливающееся с возрастом — явление, известное как инфламмейджинг, — связано со многими заболеваниями, такими как рак, сердечно-сосудистые патологии или нейродегенерации. Известно, что оно способствует прогрессированию опухоли и развитию резистентности к терапии, однако механизмы этой связи остаются недостаточно изученными. Авторы статьи в Nature Communications обнаружили регуляторную ось, которая связывает старение, воспаление и противоопухолевый иммунитет — они показали на мышах, что гормон тимулин, выделяемый тимусом, препятствует возрастной активации воспаления. 

Сперва ученые измерили экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1α, IL-1β, IL-6 и TNF-α) в гемопоэтических клетках молодых (возрастом 8–12 недель) и старых (65–75 недель) самок мышей. У старых мышей заметно возрастали популяции циркулирующих CD45+ клеток — моноцитов, гранулоцитов, макрофагов и дендритных клеток, — которые вырабатывали провоспалительные цитокины. Аналогичное изменение наблюдалось в мышиных моделях рака молочной железы (РМЖ) — как у молодых, так и у старых животных возрастала доля провоспалительных миелоидных клеток в кровотоке. Однако этот эффект был менее выражен, чем возрастное увеличение. Общая доля CD45+ в опухоли была сопоставима у молодых и старых мышей, однако количество миелоидных клеток, вырабатывающих провоспалительные цитокины, было выше во втором случае. 

Исследователи проверили, встречается ли аналогичный миелоидный профиль в опухолях человека. Они проанализировали открытый набор данных секвенирования РНК единичных клеток, который включал 26 опухолей — трижды негативного, ER-положительного и HER2-положительного РМЖ. Возраст пациентов составлял от 35 до 88 лет, и их разделили на две группы по этому признаку. Сравнительный анализ показал, что в опухолях пожилых пациентов была выше доля миелоидных клеток. 

Чтобы выявить циркулирующие факторы, которые могли бы смягчить возрастной воспалительный фенотип, ученые воспользовались моделью парабиоза, при котором кровоток двух животных объединяется хирургическим путем. Они создали гетерохронные пары, в которых соединили молодую и старую мышь, а также получили изохронные контроли, состоявшие из двух старых или двух молодых мышей. При гетерохронном парабиозе популяция провоспалительных миелоидных клеток в общем кровотоке снижалась и становилась сопоставима с уровнями, которые наблюдались у молодых мышей. Эффект наблюдался в том числе при наличии раковых опухолей. 

Используя конгенную систему (генетически идентичных мышей, которые отличались только локусом CD45), авторы отследили происхождение гемопоэтических клеток при парабиозе. Они показали, что в гетерохронной паре снижалась экспрессия IL-1α, IL-1β, IL-6 и/или TNF-α в миелоидных клетках, происходивших из организма старой мыши. Однако дальнейшие опыты показали, что циркулирующие факторы, которые оказывали такой эффект, происходили не из костного мозга, а из других источников. При пересадке костного мозга от пожилых или молодых мышей (а также при создании гетерохронных химер) уровень воспалительной активации миелоидных клеток зависел от возраста хозяина, а не донора. 

Проанализировав сигнальные пути, ученые обнаружили 163 молекулы, связанные со старением и изменением продолжительности жизни. Они обратили внимание, что в моделях с нокаутом некоторых ключевых генов наблюдается атрофия тимуса, и подробнее исследовали роль этой железы в регуляции инфламмейджинга. 

Среди факторов, выделяемых эпителиальными клетками, ученые выделили тимулин — пептидный гормон, который, согласно литературным данным, подавлял выработку провоспалительных цитокинов in vitro. Они обработали периферические мононуклеары человека тимулином и подтвердили, что экспрессия IL-1α, IL-1β, IL-6 и TNF-α снижалась. Дальнейший анализ механизма показал, что тимулин нарушает связывание NF-κB с ДНК, то есть препятствует передаче одного из ключевых провоспалительных сигналов в клетке. 

Наконец, авторы оценили терапевтический эффект тимулина на мышах с РМЖ. Этот гормон значительно замедлял рост опухолей у пожилых мышей и увеличивал их выживаемость, стимулируя CD4 и CD8 T-клетки и усиливая выработку интерферона γ (IFN-γ). Однако его введение молодым животным не оказывало значимого воздействия. Кроме того, тимулин повышал эффективность иммунотерапии у старых мышей. Введение антител к PD-L1, одной из контрольных точек иммунитета, не замедляло рост опухоли у возрастных животных, однако в сочетании с тимулином такая терапия была эффективной и увеличивала продолжительность жизни. 

Работа демонстрирует, что пептидный гормон тимулин подавляет выработку провоспалительных цитокинов и усиливает противоопухолевый иммунный ответ, и уровень этого гормона снижается с возрастом. Выявленная регуляторная ось «тимус—миелоидные клетки», таким образом, связывает старение, воспалительную активность и противоопухолевый иммунитет. 

Печень превратили в «фабрику молодости» иммунитета