Липид мембраны митохондрий участвует в возрастных изменениях скелетных мышц

Парадоксальным образом старение приводит как к снижению функции митохондрий в скелетных мышцах, так и к изменению состава мышц в сторону медленных волокон, богатых митохондриями. Авторы статьи в Nature Aging исследовали механизм этого явления на мышах. Они показали, что синтез кардиолипина — липида митохондриальной мембраны — связывает митохондриальную дисфункцию с перестройкой типов волокон в стареющих скелетных мышцах. 

Сперва ученые оценили возрастные изменения в камбаловидной мышце (SOL) и длинном разгибателе пальцев (EDL) у мышей. Первая из этих мышц в основном полагается на окислительный метаболизм, вторая — на гликолиз. Содержание кардиолипина с возрастом уменьшалось сходным образом в мышцах обоих типов. На уровне генов наиболее выраженным было снижение экспрессии Crls1, кодирующего синтазу кардиолипина. 

Затем авторы избирательно делетировали Crls1 в скелетных мышцах молодых мышей. Они подтвердили, что экспрессия мРНК этого гена существенно снизилась в обоих типах скелетных мышц, а изменений в сердце, белой жировой ткани или печени не наблюдалось. Уровни кардиолипина также снизились специфично в скелетной мускулатуре. Трансмиссионная электронная микроскопия показала, что в митохондриях SOL и EDL нарушалась архитектура крист. Кроме того, в них снижалось формирование суперкомплексов дыхательной цепи. 

Секвенирование мРНК в мышцах SOL и EDL молодых и старых мышей, а также животных с делецией Crls1 выявило общие паттерны изменений экспрессии. В SOL старых мышей и мышей с мутацией совпадало 16% генов, уровень которых повышался, и 28% генов с пониженной экспрессией. В EDL эти показатели составили 23% и 28% соответственно.

Анализ полных транскриптомов обеих мышц у животных с делецией Crls1 выявил, что в EDL значительно изменилась экспрессия 2 129 генов, а в SOL — 811. Среди этих генов авторы подробнее оценили уровни канонических транскрипционных регуляторов ремоделирования мышц. Изменения обнаружили только в EDL — при дефиците кардиолипина из-за делеции Crls1 возрастала экспрессия двух факторов, миогенина (Myog/MYOG) и эстроген-связанного рецептора γ (Esrrg/ERRγ). Из этих двух факторов Esrrg был единственным, уровень мРНК которого отражал изменения митохондриальной массы. Дальнейший анализ показал, что изменения Myog зависели от активности ERRγ. 

Наконец, ученые попытались объяснить, почему старение и дефицит кардиолипина вызывают зависимый от ERRγ сдвиг в типах волокон, который способствует окислительному метаболизму мышц. Они выявили у мышей с делецией Crls1 повышенные энергетические затраты и сниженный дыхательный коэффициент — это говорит о переключении на липидные источники энергии. В EDL также возрастали уровни белков, участвующих в поглощении, внутриклеточном транспорте и окислении жирных кислот. Таким образом, дефицит кардиолипина перестраивает метаболизм исходно гликолитической мышцы и усиливает утилизацию липидов.

Однако потребление глюкозы тоже усиливалось. Как оказалось, усиленное поглощение глюкозы клетками объяснялось повышенным содержанием активных форм кислорода (АФК). Точный механизм этой связи еще предстоит выяснить, однако авторы предполагают, что усиленная утилизация глюкозы служит компенсаторным механизмом и защищает клетку от избытка АФК, связанного с переключением метаболизма. 

Таким образом, возрастное снижение синтеза кардиолипина индуцирует ERRγ-зависимый сдвиг в типах мышечных волокон и перепрограммирует их метаболизм для усиления антиоксидантной защиты. 

Одна из бактерий кишечника придает сил мышцам млекопитающих