«Цифровые двойники» иммунитета беременных и другие новости недели

Иммунотерапия

1. Ученые из США сравнили два подхода к иммуносупрессивной терапии, которые применяются после трансплантации: терапия с использованием циклофосфамида или комбинация такролимуса и метотрексата. Ранее в клинических испытаниях было показано, что циклофосфамид позволяет сократить количество случаев реакции «трансплантат против хозяина» и повысить выживаемость. В новой работе ученые проанализировали репертуары Т-клеточных рецепторов для 2359 образцов, собиравшихся многократно у 324 пациентов. После применения обоих режимов иммуносупрессии наблюдалось сокращение популяции Т-клеток, за которым спустя время следовала их экспансия. В случае циклофосфамида остаточная популяция Т-клеток, которая давала начало новым, была меньше, вследствие чего и разнообразие репертуаров Т-клеточных рецепторов тоже было снижено. Именно это и давало защитный эффект от хронической реакции «трансплантат против хозяина».

2. Исследователи из Питтсбургского университета разработали мышиную модель, которая отражает влияние образа жизни на риск развития побочных эффектов, связанных с иммунитетом, после применения блокады иммунных чекпоинтов для лечения рака. Животные получали «западную» диету, богатую жирами, углеводами и ультраобработанными продуктами, а также терапию антителами к PD-1. В результате у животных возникал дисбиоз кишечника: росло количество бактерии Akkermansia muciniphila и снижалась численность группы анаэробных бактерий S24-7, которая считается одним из главных компонентов микробиоты кишечника. Это сопровождалось системным воспалением, из-за чего Т-регуляторные клетки теряли способность эффективно подавлять цитотоксические Т-клетки. Изменение питания, пищевые добавки, а также блокаторы интерферона-гамма снижали воспаление. Таким образом, образ жизни напрямую может влиять на риск возникновения побочных эффектов от лечения блокаторами иммунных чекпоинтов.

Сосуды

3. Китайские исследователи описали, как эндотелиальные клетки сосудов головного мозга влияют на активность клеток Пуркинье в мозжечке. Нормальные моторные функции у мышей обеспечивает аргининметилтрансфераза PRMT5, экспрессируемая в клетках эндотелия. В случае нокаута этого гена в эндотелии клетки Пуркинье мозжечка не получали достаточное количество тормозящих сигналов, что приводило к нарушению моторики у мышей. Оказалось, что под эпигенетической регуляцией PRMT5 в эндотелии находится экспрессия гена, кодирующего белок ANGPTL4. При нокауте этого гена моторика животных, напротив, улучшалась, даже если не было экспрессии PRMT5.

4. Ученые из Уппсальского университета (Швеция) провели скрининг препаратов для лечения церебральных кавернозных мальформаций (каверном). Для этого они использовали мышиные эндотелиальные клетки с нокаутом по CCM3 — это один из генов, мутации потери функции в котором повышают риск возникновения каверном. Из 5200 протестированных молекул лучшие результаты показал дабрафениб — ингибитор протеинкиназы BRAF, применяемый для лечения разных видов рака. Далее дабрафениб проверили на мышиной модели острой и хронической форм заболевания. Авторы наблюдали снижение повреждений в головном мозге и в сосудах сетчатки.

Онкология

5. Британские ученые выявили новые функции белка WEE1, который является многообещающей мишенью для лечения опухолей с мутациями в гене TP53. Однако многие клинические испытания столкнулись с необъяснимо высокой токсичностью ингибиторов WEE1. Исследователи показали, что на самом деле WEE1 участвует в регуляции клеточного цикла: он блокирует E3 убиквитинлигазу APC/C, которая мешает старту репликации ДНК, так как помечает для утилизации соответствующие белки. Таким образом, при ингибировании WEE1 клетки не могут двигаться по клеточному циклу из G0/G1-фазы в S-фазу и не могут делиться. Исследователи предположили, что в организме пациентов такие эффекты препятствуют делению быстро пролиферирующих клеток организма, включая клетки крови или эпителия кишечника.

Нейробиология

6. Исследователи из медицинского колледжа Бэйлор (США) идентифицировали две популяции астроцитов в головном мозге — CD51+ и CD51-. Они показали, что CD51+ астроциты составляют 19% всех астроцитов в гиппокампе, 13% — в обонятельной луковице и 38% — в коре головного мозга. CD51+ и CD51- астроциты различаются по морфологии и функциям: так, CD51+ астроциты в коре головного мозга отличаются повышенной разветвленностью и участвуют в образовании синапсов. В гиппокампе, напротив, CD51+ астроциты имеют упрощенную морфологию и обеспечивают его синаптическую пластичность. В частности, CD51+ астроциты участвуют в ремоделировании синапсов после инсульта.

7. Ученые из Калифорнийского университета в Риверсайде (США) показали, что нейрональные стволовые клетки (НСК) человека подвержены инфекции вирусом SARS-CoV-2. И вирус дикого типа, и штамм омикрон успешно инфицировали НСК, причем омикрон проникал клетку путем эндоцитоза. Особенно чувствительными были клетки с низким уровнем гликозилирования мембраны, ведь плотный гликокаликс мешает проникновению вируса в клетку через поверхностные рецепторы. Исследователи считают, что эти результаты демонстрируют риски для детей, которые могли столкнуться с SARS-CoV-2 in utero или в ранние сроки жизни.

8. Исследователи из Макгиллского университета (Канада) проанализировали данные магнитоэнцефалографии (МЭГ) 25 условно здоровых людей и 25 пациентов с шизофренией. Во время записи МЭГ добровольцы должны были выполнять различные задания, оценивающие их моторные и сенсорные навыки. В результате ученые нашли сигнал, который соответствует проявлению основных симптомов шизофрении. Так, у пациентов были снижены бета-ритмы (сигнал в диапазоне частот 15-30 Гц), что было ассоциировано со степенью тяжести заболевания, нарушенной речью и поведением, связанным с оценкой окружающей среды. Исследователи считают, что это наблюдение может стать потенциальным маркером для диагностики шизофрении в более раннем возрасте.

Оптогенетика

9. Немецкие ученые разработали новый оптогенетический инструмент, позволяющий управлять активностью рецепторов GPCR, сопряженных с Gi/o-белком. Обычно их стимуляция активирует калиевые каналы GIRK, что приводит к гиперполяризации мембраны возбуждаемых клеток и, соответственно, подавляет их активность. Исследователи разработали конструкты, которые связывают активность субъединицы GIRK с опсинами, чувствительными к свету разных длин волн и сопряженными с Gi/o-белками. Работу нового инструмента продемонстрировали, управляя активностью кардиомиоцитов и клеток Пуркинье мозжечка.

Молекулярная диагностика

10. В рамках лонгитюдного обсервационного исследования TRACK-TBI, которое посвящено изучению черепно-мозговых травм (ЧМТ), ученые из США предложили биомаркеры крови, которые позволяют подтвердить повреждение мозга при ЧМТ низкой степени опасности. В исследовании приняло участие 1718 пациентов, которые обратились в больницу после травмы и имели 13-15 баллов по шкале Glasgow Coma Scale, что соответствует нахождению в сознании, нормальной моторике и др. У 37% пациентов наличие ЧМТ подтвердилось по КТ, а в случае отрицательного КТ через 2 недели после травмы пациенты проходили МРТ, причем МРТ подтвердила наличие ЧМТ еще у 25% таких пациентов. В крови, которую забирали в течение 24 часов после травмы, ученые измеряли уровни белков GFAP и UCH-L1, которые повышаются при повреждении мозга. Они показали, что уровни этих белков в крови в первые сутки после травмы позволяют отличить пациентов с подтвердившейся по КТ травмой от тех, у кого она не подтвердилась, а также подгруппы МРТ+ и МРТ- пациентов среди КТ- пациентов.

Пчелы

11. Исследователи из Австралии изучили социальный иммунитет медоносных пчел. Проанализировав микробиом разных частей ульев, ученые обнаружили специфические пространственные паттерны распространения патогенных и непатогенных бактерий. В основном подавлялся рост патогенных бактерий, в то время как нейтральные или полезные виды бактерий оставались в ульях. В частности, рост бактерий ограничивался за счет содержания перекиси водорода в меде, флавоноидов в прополисе и воске и различных полярных алифатических веществ в пыльце. Поддержание такого коллективного иммунитета оказалось очень чувствительным к контакту с вредителями и к местоположению пасек.

Подробнее — на PCR.NEWS

ИИ

12. Ученые из Стэнфордского университета (США) разработали «цифровые двойники» иммунной системы женщин при преждевременных родах. В исследовании приняли участие 8 небеременных женщин и 11 беременных женщин, у которых брали кровь для последующего анализа с помощью масс-цитометрии — метода, объединяющего проточную цитометрию с масс-спектрометрией. Исследователи дополнительно оценили ex vivo ответ на девять препаратов, предназначенных для предотвращения преждевременных родов (их эффективность еще изучается). В результате лучше всего себя показали тетрагидрофолат и комбинация аспирина и лансопразола: оба режима лечения усиливали сигналинг через mTOR в клетках врожденного иммунитета и снижали воспалительный сигналинг через путь JAK/STAT в наивных CD4+ Т-клетках.

Вакцины

13. Исследователи из Университета Джонса Хопкинса (США) изучили, как прививка БЦЖ влияет на риск развития болезни Альцгеймера (ранние наблюдения сообщали о его снижении на 12–78%). Для выявления механизмов такого защитного действия ученые использовали мышиную модель таупатии PS19. Оказалось, что после вакцинации в гиппокампе мышей снижался уровень фосфорилированного тау и уменьшалась интенсивность активации микроглии, а количество нейрональных клеток оставалось в норме. С помощью МРТ ученые показали, что у таких мышей не было атрофии мозга, а в поведенческих тестах когнитивные способности животных улучшились. Анализ миелоидных клеток мозга показал, что в периферических иммунных клетках, которые попали в мозг, после вакцины повышалась экспрессия белка CD80, который является маркером «натренированного» иммунитета. В целом миелоидные клетки мозга после прививки БЦЖ демонстрировали улучшенную способность к фагоцитозу фибрилл тау.

14. Японские ученые провели скрининг различных адъювантов для безыгольной инъекции мРНК-вакцин. Большинство известных адъювантов, которые эффективны при обычном методе введения вакцин, оказались бесполезны в случае безыгольной инъекции мышам с респираторными вирусными инфекциями. Лучше всего показала себя комбинация фосфата алюминия и CpG-олигонуклеотида, которые повышали гуморальный и клеточный иммунный ответ. В этом случае доставка «голых» мРНК давала сопоставимый иммунный ответ с мРНК-вакцинами в липидных наночастицах, при этом снизилась чувствительность к самому методу введения. Такой состав мРНК-вакцины с комбинацией адъювантов валидировали на мышах, зараженных SARS-CoV-2 и вирусом гриппа А.